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  • 原發性肝癌診療指南(2022 年版)

    目錄

    1 拼音

    yuán fā xìng gān ái zhěn liáo zhǐ nán ( 2 0 2 2 nián bǎn )

    2 基本信息

    《原發性肝癌診療指南(2022 年版)》由國家衛生健康委辦公廳于2022年1月10日《國家衛生健康委辦公廳關于印發原發性肝癌診療指南(2022年版)的通知》(國衛辦醫函〔2022〕12號)印發,要求各地衛生健康行政部門組織做好實施。

    3 發布通知

    國家衛生健康委辦公廳關于印發原發性肝癌診療指南(2022年版)的通知

    國衛辦醫函〔2022〕12號

    各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委:

    為進一步提高原發性肝癌診療規范化水平,保障醫療質量安全,維護患者健康權益,我委組織對《原發性肝癌診療規范(2019年版)》進行了修訂,形成了《原發性肝癌診療指南(2022年版)》?,F印發給你們(可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載),請各地衛生健康行政部門組織做好實施。

    附件:原發性肝癌診療指南(2022年版)

    國家衛生健康委辦公廳

    2022年1月10日

    4 正文

    原發性肝癌診療指南(2022 年版)

    4.1 一、概述

    原發性肝癌是目前我國第4 位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因,嚴重威脅我國人民的生命和健康[1-3]。原發性肝癌主要包括肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細胞癌-膽管癌(Combined hepatocellularcholangiocarcinoma, cHCC-CCA)三種不同病理學類型,三者在發病機制、生物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大,其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15%[4]。本指南中的“肝癌”僅指 HCC。為進一步規范我國肝癌診療行為,2017 年6 月原國家衛生計生委公布了《原發性肝癌診療規范(2017 年版)》,國家衛生健康委于 2019 年 12 月進行了更新?!对l性肝癌診療規范(2019 年版)》反映了當時我國肝癌診斷和多學科綜合治療以及研究的狀況,對規范肝癌的診療行為、改善肝癌患者預后、保障醫療質量和醫療安全以及優化醫療資源發揮了重要作用。自《原發性肝癌診療規范(2019 年版)》發布,國內、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據,尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世。為此,國家衛生健康委委托中華醫學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業委員會、中華醫學會超聲醫學分會、中國醫師協會外科醫師分會和中國醫師協會介入醫師分會等組織全國肝癌領域的多學科專家,結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐,再次修訂并更新形成《原發性肝癌診療指南(2022 年版)》,旨在推動落實并達成《“健康中國2030”規劃綱要》中總體癌癥 5 年生存率提高15%的目標。證據評價與推薦意見分級、制定和評價(GradingofRecommendations, Assessment, DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法學,是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統[5]。GRADE 系統包括兩部分,第一部分為證據評價,根據證據中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚,GRADE 系統將證據質量分為高、中、低和極低 4 個水平[6]。第二部分為推薦意見分級,GRADE系統考慮醫學干預的利弊平衡、證據質量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見,并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦(有條件推薦)2 種[7]。醫學干預的利弊差別越大,證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小,則越應該考慮強推薦。反之,則應考慮弱推薦(有條件推薦)。本指南中的循證醫學證據等級評估參照了上述 GRADE 分級的指導原則,采用了《牛津循證醫學中心分級 2011 版》(OCEBM Levels of Evidence)作為輔助工具來具體執行證據分級(附錄1)。在從證據轉換成推薦意見的方法上,專家組主要參考了上述的GRADE 對推薦意見分級的指導原則,但是同時結合了ASCO 指南的分級方案[8]

    對推薦意見分級做了相應的修改(附錄2)。最終將推薦強度分為三個等級,分別是強推薦、中等程度推薦和弱推薦。強推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心,絕大多數甚至所有的目標用戶均應采納該推薦意見。中等程度推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有中等程度的信心,多數目標用戶會采納該推薦意見,但是執行過程中應注意考慮醫患共同決策。弱推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定的信心,但是應該有條件地應用于目標群體,強調醫患共同決策。

    4.2 二、篩查和診斷

    4.2.1 (一)肝癌高危人群的篩查與監測。

    對肝癌高危人群的篩查與監測,有助于肝癌的早期發現、早期診斷和早期治療,是提高肝癌療效的關鍵[9]。肝癌高危人群的快速、便捷識別是實施大范圍肝癌篩查的前提,而對人群肝癌風險的分層評估是制定不同肝癌篩查策略的基礎。在我國,肝癌高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(HepatitisC virus,HCV)感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年齡>40 歲的男性。目前,盡管抗HBV 和抗HCV 治療可以顯著降低肝癌的發生風險,但是仍然無法完全避免肝癌的發生[10]。由我國學者研發的適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風 險 評 估 模 型 aMAP 評 分(age-Male-AlBi-Platelets?score),可以便捷地將肝病人群分為肝癌低風險(0~50分)、中風險(50~60 分)和高風險(60~100 分)組,各組肝癌的年發生率分別為 0-0.2%、0.4%-1%和1.6%-4%,有助于確定肝癌的高風險人群[11](證據等級2,推薦B)。借助于肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)進行肝癌早期篩查,建議高危人群至少每隔6 個月進行1次檢查[9](證據等級 2,推薦 A)。通過實現社區、醫院一體化篩查新模式[12],做到應篩盡篩、應治早治。

    4.2.2 (二)肝癌的影像學檢查。

    各種影像學檢查手段各有特點,應該強調綜合應用、優勢互補、全面評估。

    4.2.2.1 1.超聲顯像。

    超聲顯像具有便捷、實時、無創和無放射輻射等優勢,是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內占位性病變,鑒別其是囊性或實質性,初步判斷良性或惡性。同時,灰階超聲顯像可以全面篩查肝內或腹腔內其他臟器是否有轉移灶、肝內血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況,輔助判斷病灶良惡性,顯示病灶與肝內重要血管的毗鄰關系以及有無肝內血管侵犯,也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。超聲造影檢查可以實時動態觀察肝腫瘤血流灌注的變化,鑒別診斷不同性質的肝臟腫瘤,術中應用可敏感檢出隱匿性的小病灶、實時引導局部治療,術后評估肝癌局部治療的療效等[13-16](證據等級3,推薦A)。超聲聯合影像導航技術為肝癌,尤其是常規超聲顯像無法顯示的隱匿性肝癌的精準定位和消融提供了有效的技術手段[13,17](證據等級3,推薦 B)。超聲剪切波彈性成像可以定量評估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實質的纖維化/硬化程度,為規劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息[18](證據等級3,推薦B)。多模態超聲顯像技術的聯合應用,為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到了重要作用。

    4.2.2.2 2.CT 和 MRI。

    動態增強 CT、多參數 MRI 掃描是肝臟超聲和/或血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。CT/MR(釓噴酸葡胺/釓貝葡胺)動態增強3 期掃描包括:動脈晚期(門靜脈開始強化;通常注射對比劑后35s 左右掃描)、門脈期(門靜脈已完全強化;肝靜脈可見對比劑充盈;肝實質通常達到強化峰值;通常注射對比劑后60~90s 掃描)、延遲期(門靜脈、肝靜脈均有強化但低于門脈期;肝實質可見強化但低于門脈期;通常注射對比劑后3min 掃描)。肝細胞特異性磁共振對比劑(釓塞酸二鈉,Gd-EOB-DTPA)動態增強4期掃描包括:動脈晚期(同上)、門脈期(同上)、移行期(肝臟血管和肝實質信號強度相同;肝臟強化是由細胞內及細胞外協同作用產生;通常在注射Gd-EOB-DTPA 2~5min后掃描)、肝膽特異期(肝臟實質信號高于肝血管;對比劑經由膽管系統排泄;通常在注射釓塞酸二鈉20min 后掃描)。

    目前肝臟 CT 平掃及動態增強掃描除常見應用于肝癌的臨床診斷及分期外,也應用于肝癌局部治療的療效評價,特別是觀察經導管動脈化療栓塞(Transcatheter arterialchemoembolization,TACE)后碘油沉積狀況有優勢?;谛g前 CT 的影像組學技術也可以用于預測首次TACE 治療的療效[19]。同時,借助 CT 后處理技術可以進行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量、肺臟和骨骼等其他臟器組織轉移評價,已廣泛應用于臨床。肝臟多參數 MRI 具有無輻射影響、組織分辨率高、可以多方位多序列多參數成像等優勢,且具有形態結合功能(包括彌散加權成像等)綜合成像技術能力,成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優選影像技術。多參數MRI對直徑≤2.0cm 肝癌的檢出和診斷能力優于動態增強CT[20,21](證據等級 1,推薦 A)。多參數 MRI 在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支,以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結轉移等方面,較動態增強 CT 具有優勢。采用多參數MRI 掃描對于肝癌局部治療療效的評價時,推薦使用修訂后實體瘤臨床療效評價標準(Modified response evaluation criteriainsolid tumor,mRECIST)加 T2加權成像及彌散加權成像進行綜合判斷。

    肝癌影像學診斷主要根據為動態增強掃描的“快進快出”的強化方式[22-24](證據等級1,推薦A)。動態增強CT和多參數 MRI 動脈期(主要在動脈晚期)肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化,門脈期和/或延遲期肝腫瘤強化低于肝實質?!翱爝M”為非環形強化,“快出”為非周邊廓清?!翱爝M”在動脈晚期觀察,“快出”在門脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA只能在門脈期觀察“快出”征象,移行期及肝膽特異期“快出”征象可以作為輔助惡性征象。Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 檢查顯示:肝腫瘤動脈期明顯強化,門脈期強化低于肝實質,肝膽特異期常呈明顯低信號。5%~12%分化較好的小肝癌,肝膽特異期可以呈吸收對比劑的稍高信號[25]。

    肝癌多參數 MRI 掃描,尤其用于診斷腫瘤直徑≤2.0cm/<1.0cm 肝癌,強調尚需要結合其他征象(如包膜樣強化、T2加權成像中等信號和彌散受限等)及超閾值增長[6個月內(含)病灶最大直徑增大 50%(含)]進行綜合判斷[26](證據等級 3,推薦 A)。包膜樣強化定義為:光滑,均勻,邊界清晰,大部分或全部包繞病灶,特別在門脈期、延遲期或移行期表現為環形強化。

    Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查聯合應用肝膽特異期低信號、動脈期強化和擴散受限征象可以明顯提高直徑<1.0cm肝癌的診斷敏感性[27-31](證據等級2,推薦B),尤其肝硬化患者強烈推薦采用該方法,同時有助于鑒別高度異型增生結節(High-grade dysplastic nodules,HGDN)等癌前病變[32](證據等級 3,推薦 B)。

    基于肝癌 CT 和/或 MRI 信息的臨床數據挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策(患者治療方案選擇、療效評價及預測等)[33]。對于術前預測肝癌微血管侵犯(Microvascularinvasion ,MVI),影像學征象特異性高但敏感性較低,列線圖及影像組學模型是術前預測MVI 的可能突破點[34-36](證據等級 3,推薦 B)。

    4.2.2.3 3.數字減影血管造影。

    數字減影血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)是一種微創性檢查,采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行 DSA 檢查。該技術更多地用于肝癌局部治療或肝癌自發破裂出血的治療等。DSA 檢查可以顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色,還可以明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。4.核醫學影像學檢查。

    (1)正電子發射計算機斷層成像(Positron emissiontomography-CT,PET-CT)、氟-18- 氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT 全身顯像的優勢在于:

    ①對腫瘤進行分期,通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結轉移及遠處器官的轉移[37,38](證據等級1,推薦A);

    ②再分期,因 PET-CT 功能影像不受解剖結構的影響,可以準確顯示解剖結構發生變化后或者解剖結構復雜部位的復發轉移灶[39](證據等級 2,推薦B);

    ③對于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評價更加敏感、準確[40,41](證據等級2,推薦 A);

    ④指導放射治療生物靶區的勾畫、確定穿刺活檢部位[39];

    ⑤評價腫瘤的惡性程度和預后[42-45](證據等級2,推薦 B)。PET-CT 對肝癌的診斷敏感性和特異性有限,可作為其他影像學檢查的輔助和補充,在肝癌的分期、再分期和療效評價等方面具有優勢。采用碳-11 標記的乙酸鹽(11C-acetate)或膽堿(11C-choline)等顯像劑PET顯像可以提高對高分化肝癌診斷的靈敏度,與18F-FDG PET-CT顯像具有互補作用[46,47]。

    (2)單光子發射計算機斷層成像(Singlephotonemission computed tomography-CT,SPECT-CT):SPECT-CT已逐漸替代 SPECT 成為核醫學單光子顯像的主流設備,選擇全身平面顯像所發現的病灶,再進行局部SPECT-CT融合影像檢查,可以同時獲得病灶部位的SPECT 和診斷CT圖像,診斷準確性得以顯著提高[48](證據等級3,推薦A)。

    (3)正電子發射計算機斷層磁共振成像(Positronemission tomography-MRI, PET-MRI):一次PET-MRI檢查可以同時獲得疾病解剖與功能信息,提高肝癌診斷的靈敏度[49](證據等級 4,推薦 B)。

    4.2.3 (三)肝癌的血液學分子標志物。

    血清 AFP 是當前診斷肝癌和療效監測常用且重要的指標。血清 AFP≥400μg/L,在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后,高度提示肝癌;而血清 AFP 輕度升高者,應結合影像學檢查或進行動態觀察,并與肝功能變化對比分析,有助于診斷。異常凝血酶原(Protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ,PIVKAⅡ;Des-gamma carboxyprothrombin,DCP)、血漿游離微 RNA(microRNA,miRNA)[50]和血清甲胎蛋白異質體(Lensculinaris agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3)也可以作為肝癌早期診斷標志物,特別是對于血清AFP陰性人群(證據等級 1,推薦 A)?;谛詣e、年齡、AFP、PIVKAⅡ和 AFP-L3 構建的 GALAD 模型在診斷早期肝癌的敏感性和特異性分別為 85.6%和 93.3%,有助于AFP 陰性肝癌的早期診斷[51](證據等級 1,推薦 A)。目前已有基于中國人群大樣本數據的優化的類 GALAD 模型用于肝癌的早期診斷?;?個 miRNA 的檢測試劑盒診斷肝癌的敏感性和特異性分別為86.1%和 76.8%,對 AFP 陰性肝癌的敏感性和特異性分別為77.7 %和 84.5%[50](證據等級1,推薦A)。肝癌早期診斷及療效評價的其他新型血液學分子標志物介紹,參見附錄3。

    4.2.4 (四)肝癌的穿刺活檢。

    具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變,符合肝癌臨床診斷標準的患者,通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[23,52-54](證據等級 1,推薦A),特別是對于具有外科手術指征的肝癌患者。能夠手術切除或準備肝移植的肝癌患者,不建議術前行肝病灶穿刺活檢,以減少肝腫瘤破裂出血、播散風險。對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變,肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可以明確病灶性質及肝癌分子分型[59],為明確肝病病因、指導治療、判斷預后和進行研究提供有價值的信息,故應根據肝病灶穿刺活檢的患者受益、潛在風險以及醫師操作經驗綜合評估穿刺活檢的必要性。

    肝病灶穿刺活檢通常在超聲或CT 引導下進行,可以采用 18G 或 16G 肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風險是可能引起出血和腫瘤針道種植轉移。因此,術前應檢查血小板和出凝血功能,對于有嚴重出血傾向的患者,應避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應盡可能經過正常肝組織,避免直接穿刺肝臟表面結節。穿刺部位應選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內和腫瘤旁,取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準確性。另外,受病灶大小、部位深淺等多種因素影響,肝病灶穿刺病理學診斷也存在一定的假陰性率,特別是對于直徑≤2cm 的病灶,假陰性率較高。因此,肝病灶穿刺活檢陰性結果并不能完全排除肝癌的可能,仍需觀察和定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的患者,可以重復進行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。

    要點論述

    (1)借助肝臟超聲顯像聯合血清AFP 進行肝癌早期篩查,建議高危人群至少每隔 6 個月進行1 次檢查。

    (2)動態增強 CT、多參數MRI 掃描是肝臟超聲顯像和/或血清 AFP 篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。

    (3)肝癌影像學診斷依據主要根據“快進快出”的強化方式。

    (4)肝臟多參數 MRI 檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評價的優選影像技術。

    (5)PET-CT 掃描有助于對肝癌進行分期及療效評價。

    (6)血清 AFP 是診斷肝癌和療效監測常用且重要的指標。對血清 AFP 陰性人群,可以借助PIVKAⅡ、miRNA檢測試劑盒、AFP-L3 和類 GALAD 模型進行早期診斷。

    (7)具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變,符合肝癌臨床診斷標準的患者,通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。

    4.2.5 (五)肝癌的病理學診斷。

    4.2.5.1 1.肝癌病理診斷術語。

    原發性肝癌:統指起源于肝細胞和肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤,主要包括 HCC、ICC 和cHCC-CCA。

    4.2.5.1.1 (1)HCC:

    是指肝細胞發生的惡性腫瘤。不推薦使用“肝細胞肝癌”或“肝細胞性肝癌”的病理診斷名稱。

    4.2.5.1.2 (2)ICC:

    是指肝內膽管分支襯覆上皮細胞發生的惡性腫瘤,以腺癌最為多見。組織學上可以分為:

    ①大膽管型:起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區之間較大的膽管,腺管口徑大而不規則;

    ②小膽管型:起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細膽管,腺管口徑小而較規則,或可呈管腔閉合的實性細條索狀。有研究顯示,上述兩種亞型ICC的生物學行為和基因表型特點也有所不同,小膽管型患者的臨床預后好于大膽管型。

    關于 HCC 和 ICC 的分子分型的臨床和病理學意義多處在研究和論證階段,但近年來有研究顯示,EB 病毒相關的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微環境及分子特征,預后較好并對免疫檢查點治療有較好的獲益,有望成為新的亞型[55];而丙糖磷酸異構酶 1 在 ICC 組織中高表達是評估術后復發風險的有用指標等[56]。2019 版《WHO 消化系統腫瘤組織學分類》已不推薦對 ICC 使用“膽管細胞癌(Cholangiocellularcarcinoma 和 Cholangiolocellular carcinoma)”的病理診斷名稱[57]。ICC 的大體取材和鏡下檢查要求主要參照HCC。

    4.2.5.1.3 (3)cHCC-CCA:

    是指在同一個腫瘤結節內同時出現HCC和 ICC 兩種組織成分,不包括碰撞癌。雖然有學者建議以兩種腫瘤成分占比分別≥30%作為cHCC-CCA 的病理診斷標準[58],但是目前還沒有國際統一的cHCC-CCA 中HCC 和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標準。為此,建議在cHCC-CCA病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例狀況加以標注,以供臨床評估腫瘤生物學特性和制定診療方案時參考。

    4.2.5.2 2.肝癌病理診斷規范。

    肝癌病理診斷規范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成[58,59]。

    4.2.5.2.1 (1)標本處理要點:

    ①手術醫師應在病理檢查申請單上明確標注送檢標本的部位、種類和數量,對手術切緣和重要病變可以用染料染色或縫線加以標記;

    ②盡可能在離體30min 以內將腫瘤標本完整地送達病理科切開固定。組織庫留取標本時應在病理科的指導下進行以保證取材的準確性,并應首先滿足病理診斷的需要;

    ③4%中性甲醛(10%中性福爾馬林)溶液固定 12-24h。

    4.2.5.2.2 (2)標本取材要點:

    肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域。為此,要求采用7 點基線取材法(圖1),在腫瘤的時鐘位 12 點、3 點、6 點和9 點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按 1:1 取材;在腫瘤內部至少取材1塊;對距腫瘤邊緣≤1cm(近癌旁)和>1cm(遠癌旁)范圍內的肝組織分別取材 1 塊。對于單個腫瘤最大直徑≤3cm 的小肝癌,應全部取材檢查。實際取材的部位和數量還須根據腫瘤的直徑和數量等情況考慮[60,61](證據等級2,推薦A)。

    注:A、B、C、D:分別對應腫瘤時鐘位 12 點、3 點、6 點和9 點的癌與癌旁肝組織交界處;E:腫瘤區域;F:近癌旁肝組織區域;G:遠癌旁肝組織區域圖 1. 肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖

    4.2.5.3 3.肝癌病理檢查要點。

    (1)大體標本觀察與描述[62]:對送檢的所有手術標本全面觀察,重點描述腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。

    (2)顯微鏡下觀察與描述[62]:對所有取材組織全面觀察,肝癌的病理診斷可參照 2019 版《WHO 消化系統腫瘤組織學分類》[58],重點描述以下內容:肝癌的分化程度:可以采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(Ⅰ~Ⅳ)分級法或 WHO 推薦的高中低分化。肝癌的組織學形態:常見有細梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等;肝癌的特殊亞型:如纖維板層型、硬化型、透明細胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒細胞型、富淋巴細胞型和未分化型等;腫瘤壞死(如肝動脈化療栓塞治療后)、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度;肝癌生長方式:包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI 和衛星結節等;慢性肝病評估:肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準[63-65]。

    (3)MVI 診斷:MVI 是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團[66],肝癌以門靜脈分支侵犯(含包膜內血管)最為多見,在 ICC 可有淋巴管侵犯。病理分級方法:M0:未發現 MVI;M1(低危組):≤5 個MVI,且均發生于近癌旁肝組織(≤1cm);M2(高危組):>5 個MVI,或MVI 發生于遠癌旁肝組織(>1cm)[67]。MVI 和衛星灶可視為肝癌發生肝內轉移過程的不同演進階段,當癌旁肝組織內的衛星結節或衛星灶與 MVI 難以區分時,可一并計入MVI病理分級。MVI 是評估肝癌復發風險和選擇治療方案的重要參考依據[58,59,68-70],應作為組織病理學常規檢查的指標(證據等級2,推薦 A)。

    4.2.5.4 4.免疫組織化學檢查。

    肝癌免疫組化檢查的主要目的是:

    ①肝細胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別;

    ②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別;

    ③原發性肝癌與轉移性肝癌之間的鑒別。

    由于肝癌組織學類型的高度異質性,現有的肝癌細胞蛋白標志物在診斷的特異性和敏感性上均存在某種程度的不足,常需要合理組合、客觀評估,有時還需要與其他系統腫瘤的標志物聯合使用。

    (1)HCC:

    以下標志物對肝細胞標記陽性,有助于提示肝細胞來源的腫瘤,但不能作為區別肝細胞良性、惡性腫瘤的依據。

    ①精氨酸酶-1:肝細胞漿/胞核染色。

    ②肝細胞抗原:肝細胞漿染色。

    ③肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體:如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽鹽輸出泵蛋白等抗體,可以在肝細胞膜的毛細膽管面出現特異性染色,有助于確認肝細胞性腫瘤。以下標志物有助于肝細胞良性、惡性腫瘤的鑒別。①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝細胞癌細胞漿及細胞膜染色。

    ②CD34:CD34免疫組化染色雖然并不直接標記肝臟實質細胞,但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點:如肝細胞癌為彌漫型、膽管癌為稀疏型、肝細胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結節性增生為條索型等,結合腫瘤組織學形態有助于鑒別診斷。

    ③熱休克蛋白70:肝細胞癌細胞漿或細胞核染色。

    ④谷氨酰胺合成酶:肝細胞癌多呈彌漫性細胞漿強陽性;部分肝細胞腺瘤,特別是β聯蛋白突變激活型肝細胞腺瘤也可以表現為彌漫陽性;在HGDN為中等強度灶性染色,陽性細胞數<>結節性增生呈特征性不規則地圖樣染色;在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細胞染色,這些特點有助于鑒別診斷。

    (2)ICC:

    ①上皮細胞表面糖蛋白(MOC31):膽管癌細胞膜染色。②細胞角蛋白(cytokeratin,CK)7/CK19:膽管癌細胞胞漿染色。

    ③黏液蛋白-1(muc-1):膽管癌細胞膜染色。上述標志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤,但在非腫瘤性的膽管上皮也可以陽性表達,需注意鑒別。

    (3)cHCC-CCA:HCC 和 ICC 兩種成分分別表達上述各自腫瘤的標志物。此外,CD56、CD117 和上皮細胞黏附分子(Epithelialcelladhesion molecule,EpCAM)等標志物陽性表達則可能提示腫瘤伴有干細胞分化特征,侵襲性更強。

    4.2.5.5 5.轉化/新輔助治療后切除肝癌標本的病理評估。

    (1)標本取材。

    對于臨床標注有術前行轉化/新輔助治療的肝癌切除標本,可以按以下流程處理:在腫瘤床(腫瘤在治療前所處的原始位置)最大直徑處切開并測量三維尺寸?!?cm小肝癌應全部取材;而>3cm 的腫瘤應在最大直徑處按0.5-1cm間隔將腫瘤切開,選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性的切面進行取材,注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照,也可以對大體標本照相用于組織學觀察的對照。

    (2)鏡下評估。

    主要評估肝癌切除標本腫瘤床的3 種成分比例:①壞死腫瘤;②存活腫瘤;③腫瘤間質(纖維組織及炎癥)。腫瘤床的這 3 個面積之和等于 100%。在病理報告中應標注取材數量,在評估每張切片上述 3 種成分百分比的基礎上,取均值確定殘存腫瘤的總百分比。

    (3)完全病理緩解和明顯病理緩解評估:是評價術前治療療效和探討最佳手術時機的重要病理指標。

    完全病理緩解(Complete pathologic response,CPR):是指在術前治療后,完整評估腫瘤床標本的組織學后未發現存活腫瘤細胞。

    明顯病理緩解(Major pathologic response,MPR):是指在術前治療后,存活腫瘤減少到可以影響臨床預后的閾值以下。在肺癌研究中常將 MPR 定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到≤10%[71],這與肝癌術前經TACE 治療后,腫瘤壞死程度與預后的相關性研究結果也相同[72]。MPR 具體閾值有待進一步的臨床研究確認。建議對初診為MPR 的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。

    (4)對免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標本壞死程度的組織學評估方法,可參考借鑒一些開展相關研究較多的腫瘤類型[73],在工作中不斷加深對肝癌組織學特點的了解,同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關性肝損傷,包括肝細胞損傷、小葉內肝炎及膽管炎等。

    4.2.5.6 6.肝癌病理診斷報告。

    主要由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部分組成,必要時還可以向臨床提出說明和建議(附錄 4)。此外,還可以附有與肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果,提供臨床參考。

    要點概述

    (1)肝癌切除標本的規范化處理和及時送檢對保持組織和細胞的完整及正確病理診斷十分重要。

    (2)肝癌標本取材應遵循“七點基線取材”的規范,有利于獲得肝癌代表性的病理生物學特征信息。

    (3)肝癌病理學診斷報告內容應規范全面,應特別重視影響對肝癌預后的重要因素——MVI 的診斷和病理分級評估。

    4.2.6 (六)肝癌的臨床診斷標準及路線圖。

    結合肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物,依據路線圖的步驟對肝癌進行臨床診斷(圖2)。

    1.有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,至少每隔 6 個月進行 1 次超聲檢查及血清AFP 檢測,發現肝內直徑≤2cm 結節,多參數 MRI、動態增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑 Gd-EOB-DTPA 增強MRI 4 項檢查中至少有2 項顯示動脈期病灶明顯強化、門脈期和/或延遲期肝內病灶強化低于肝實質即“快進快出”的肝癌典型特征,則可以做出肝癌的臨床診斷;對于發現肝內直徑>2cm 結節,則上述4 種影像學檢查中只要有 1 項典型的肝癌特征,即可以臨床診斷為肝癌。

    2.有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,隨訪發現肝內直徑≤2cm 結節,若上述4 種影像學檢查中無或只有 1 項檢查有典型的肝癌特征,可以進行肝病灶穿刺活檢或每 2~3 個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP 水平以明確診斷;對于發現肝內直徑>2cm 的結節,上述4 種影像學檢查無典型的肝癌特征,則需進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP 水平以明確診斷。

    3.有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,如血清 AFP 升高,特別是持續升高,應進行影像學檢查以明確肝癌診斷;若上述 4 種影像學檢查中只要有1 項檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌;如未發現肝內結節,在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下,應密切隨訪血清AFP變化以及每隔2~3 個月進行 1 次影像學復查。

    圖 2 肝癌診斷路線圖

    注:

    典型表現:動脈期(主要動脈晚期)病灶明顯強化,門靜脈和/或延遲期強化下降,呈“快進快出”強化方式。不典型表現:缺乏動脈期病灶強化或門靜脈和延遲期強化沒有下降或下降不明顯,甚至強化稍有增加等。US:超聲檢查。

    MRI:多參數 MRI。CT:CT 動態增強掃描。

    CEUS:超聲造影,使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。

    EOB-MRI:肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強磁共振掃描。

    AFP(+): 超過血清 AFP 檢測正常值。

    4.3 三、分期

    肝癌的分期對于治療方案的選擇、預后評估至關重要。國外有多種分期方案,如:BCLC、TNM、JSH 和APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累,依據患者體力活動狀態(Performance status,PS)、肝腫瘤及肝功能情況,建立中國肝癌的分期方案(China liver cancer staging,CNLC),包括:CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb期、Ⅳ期,具體分期方案描述見圖3。

    CNLC Ⅰa 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,單個腫瘤、直徑≤5cm,無影像學可見血管癌栓和肝外轉移;

    CNLC Ⅰb 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,單個腫瘤、直徑>5cm,或 2~3 個腫瘤、最大直徑≤3cm,無影像學可見血管癌栓和肝外轉移;

    CNLC Ⅱa 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,2~3 個腫瘤、最大直徑>3cm,無影像學可見血管癌栓和肝外轉移;

    CNLC Ⅱb 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,腫瘤數目≥4 個、腫瘤直徑不論,無影像學可見血管癌栓和肝外轉移;

    CNLC Ⅲa 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,腫瘤情況不論、有影像學可見血管癌栓而無肝外轉移;

    CNLC Ⅲb 期:PS 0-2 分,肝功能Child-Pugh A/B級,腫瘤情況不論、有無影像學可見血管癌栓不論、有肝外轉移;

    CNLC Ⅳ期:PS 3-4 分,或肝功能Child-Pugh C級,腫瘤情況不論、有無影像學可見血管癌栓不論、有無肝外轉移不論。

    圖 3 中國肝癌臨床分期與治療路線圖

    注:

    系統抗腫瘤治療包括:

    一線治療:阿替利珠單抗+貝伐單抗、信迪利單抗+貝伐單抗類似物;多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼;FOLFOX4

    二線治療:瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗

    4.4 四、治療

    肝癌治療領域的特點是多學科參與、多種治療方法共存,常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、TACE、放射治療、系統抗腫瘤治療等多種手段,針對不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫學證據的支持。目前,有序組合的規范化綜合療法治療肝癌的長期療效最佳,但是基于不同治療手段的現行分科診療體制與實現規范化綜合療法之間存在一定矛盾。因此,肝癌診療須重視多學科診療團隊(Multidisciplinary team,MDT)的診療模式,特別是對疑難復雜病例的診治,從而避免單科治療的局限性,促進學科交流、提高整體療效。建議肝癌MDT 管理應圍繞國家衛生健康委肝癌診療質控核心指標開展工作,但也需要同時考慮地區經濟水平以及各醫院醫療能力和條件的差異。

    4.4.1 (一)外科治療。

    肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段,主要包括肝切除術和肝移植術。

    4.4.1.1 1.肝切除術的基本原則。

    (1)徹底性:完整切除腫瘤,切緣無殘留腫瘤;

    (2)安全性:保留足夠體積且有功能的肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以保證術后肝功能代償,減少手術并發癥、降低死亡率。

    4.4.1.2 2.術前患者的全身情況及肝臟儲備功能評估。

    在術前應對患者的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況(分期及位置)進行全面評價,常采用美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分(ECOG PS)評估患者的全身情況;采用肝功能 Child-Pugh 評分、吲哚菁綠(Indocyaninegreen,ICG)清除試驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度,評價肝臟儲備功能情況[74-79]。研究結果提示:經過選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌患者,仍可以接受肝切除手術,其術后長期生存優于接受其他治療[80,81]。因此,更為精確地評價門靜脈高壓的程度(如肝靜脈壓力梯度測定等)[82,83],有助于篩選適合手術切除的患者。如預期保留肝臟組織體積較小,則采用 CT、MRI 或肝臟三維重建測定剩余肝臟體積,并計算剩余肝臟體積占標準化肝臟體積的百分比[75]。通常認為,肝功能 Child-Pugh A 級、ICG 15min 滯留率(ICG-R15)<30%是實施手術切除的必要條件;剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的 40%以上(伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者)或30%以上(無肝肝纖維化或肝硬化者),也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者,則需保留更多的剩余肝臟體積。

    4.4.1.3 3.肝癌切除的適應證。

    (1)肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa期肝癌的首選治療方式是手術切除。既往研究結果顯示,對于直徑≤3cm 肝癌,手術切除和射頻消融治療療效無顯著差異[84,85](證據等級 1,推薦 B),但是新近的研究顯示手術切除后局部復發率顯著低于射頻消融后[86,87],且手術切除的遠期療效更好[88-90](證據等級 1,推薦A)。即使對于復發性肝癌,手術切除的預后仍然優于射頻消融[91](證據等級2,推薦 B)。

    (2)對于 CNLC Ⅱb 期肝癌患者,多數情況下不宜首選手術切除,而以 TACE 為主的非手術治療為首選。如果腫瘤局限在同一段或同側半肝者,或可以同時行術中消融處理切除范圍外的病灶,即使腫瘤數目>3 個,手術切除有可能獲得比其他治療更好的效果[92,93],因此也推薦手術切除(證據等級 2,推薦 B),但是需更為謹慎地進行術前多學科評估。

    (3)對于 CNLC Ⅲa 期肝癌,絕大多數不宜首選手術切除,而以系統抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選。如符合以下情況也可以考慮手術切除:

    ①合并門靜脈分支癌栓(程氏分型Ⅰ/Ⅱ型)者(附錄 5),若腫瘤局限于半肝或肝臟同側,可以考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓,術后再實施TACE 治療、門靜脈化療或其他系統抗腫瘤治療;門靜脈主干癌栓(程氏分型Ⅲ型)者術后短期復發率較高,多數患者的術后生存不理想,因此不是手術切除的絕對適應證[94](證據等級 3,推薦 B)。對于可以切除的有門靜脈癌栓的肝癌患者,術前接受三維適形放射治療,可以改善術后生存[95](證據等級 2,推薦 B)。

    ②合并膽管癌栓但肝內病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內病灶可以切除者。

    (4)對于伴有肝門部淋巴結轉移者(CNLC Ⅲb期),可以考慮切除腫瘤的同時行肝門淋巴結清掃或術后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者,也可以考慮手術切除。

    此外,對于術中探查發現不適宜手術切除的肝癌,可以考慮行術中肝動脈、門靜脈插管化療或術中其他的局部治療措施,或待手術創傷恢復后接受后續TACE 治療、系統抗腫瘤治療等非手術治療。

    4.4.1.4 4.肝癌根治性切除標準。
    4.4.1.4.1 (1)術中判斷標準:

    ①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓;

    ②無鄰近臟器侵犯,無肝門淋巴結或遠處轉移;

    ③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm;如切緣<1cm,則切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留,即切緣陰性。

    4.4.1.4.2 (2)術后判斷標準:

    ①術后1-2 個月行超聲、CT、MRI檢查(必須有其中兩項)未發現腫瘤病灶;

    ②如術前血清AFP、DCP 等血清腫瘤標記物升高者,則要求術后2 個月血清腫瘤標記物定量測定,其水平降至正常范圍內。

    切除術后血清腫瘤標記物如 AFP 下降速度,可以早期預測手術切除的徹底性[96]。

    4.4.1.5 5.手術切除技術。

    常用的肝切除技術主要是包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。術前三維可視化技術進行個體化肝臟體積計算和虛擬肝切除有助于在實現腫瘤根治性切除目標的前提下,設計更為精準的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道、保留足夠的殘肝體積[97-99](證據等級2,推薦 A)。

    近年來,腹腔鏡肝臟外科飛速發展。腹腔鏡肝切除術具有創傷小和術后恢復快等優點[100],其腫瘤學效果在經過選擇的患者中與開腹肝切除術相當[101](證據等級3,推薦B)。腹腔鏡肝切除術其適應證和禁忌證盡管原則上與開腹手術類似,但是仍然建議根據腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數目、合并肝臟基礎疾病以及手術團隊的技術水平等綜合評估、謹慎開展。對于巨大肝癌、多發肝癌、位于困難部位及中央區緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫師實施該治療。應用腹腔鏡超聲檢查結合吲哚菁綠熒光腫瘤顯像,可以有助于發現微小病灶、標記切除范圍從而獲得腫瘤陰性切緣[102]。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術,都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學效果。解剖性切除對于伴有 MVI 的肝癌病例,相對于非解剖性切除,雖然總體生存沒有區別,但局部復發率更低[103,104](證據等級3,推薦 B)。有研究發現,寬切緣(≥1cm 的切緣)的肝切除效果優于窄切緣的肝切除術[105,106](證據等級2,推薦A),特別是對于術前可預判存在 MVI 的患者[107]。對于巨大肝癌,可以采用最后游離肝周韌帶的前徑路肝切除法[108]。對于多發性肝癌,可以采用手術切除結合術中消融治療[109](證據等級4,推薦 C)。對于門靜脈癌栓者,行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流,防止癌栓播散[110]。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者,可以行全肝血流阻斷,盡可能整塊去除癌栓[111]。對于肝癌伴膽管癌栓者,切除肝臟腫瘤的同時聯合膽管切除,爭取獲得根治切除的機會[80,112,113](證據等級3,推薦C)。

    對于開腹后探查發現肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結節的肝癌,可以考慮僅行術中消融治療以降低手術風險。

    4.4.1.6 6.以手術為主的綜合治療策略。

    基于既往的大宗病例的數據,中晚期肝癌(CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb 期)手術后總體生存雖然不令人滿意,但在缺乏其他有效的治療手段的情況下,手術切除仍可以使部分患者獲益[80](證據等級 4,推薦 C)。當前系統抗腫瘤治療與綜合治療取得了的長足進步,系統抗腫瘤治療和/或局部治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術后復發和改善預后提供更多可能[114](證據等級4,推薦B)。因此,中晚期肝癌患者直接手術切除的策略需要重新認識。探索中晚期肝癌以手術為主的綜合治療新策略已成為近期關注重點。

    4.4.1.6.1 (1)潛在可切除肝癌的轉化治療。

    轉化治療是將不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌,是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一[115]。對于潛在可以切除的肝癌,建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化[114,116-119],同時必須兼顧治療的安全性和生活質量[115]。

    1)針對腫瘤的轉化治療

    ①系統抗腫瘤治療:系統抗腫瘤治療的單獨或聯合應用是中晚期肝癌轉化治療的主要方式之一[114](證據等級4,推薦 B)。肝癌緩解的深度、速度和持續時間以及器官特異性的緩解,是影響后續治療決策的重要因素。不同的藥物組合對肝臟組織和后續手術安全性的影響,需要更多的探索。

    ②局部治療:包括 TACE[120](證據等級3,推薦B)、肝動脈置管持續化療灌注(Hepatic arterial infusionchemotherapy,HAIC)[121](證據等級4,推薦C)等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創造潛在手術切除機會,并且能夠轉化為生存獲益。放射治療聯合HAIC[122]、HAIC聯合TACE[123]可以進一步提高轉化率。系統抗腫瘤治療聯合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解和更高的轉化切除率[124](證據等級 4,推薦 B)。

    2)針對余肝體積不足的轉化治療:

    ① 經門靜脈栓塞(Portal vein embolization,PVE)腫瘤所在的半肝,使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[125]。PVE 成功率為 60%~80%,并發癥發生率約10%~20%。PVE后余肝增生時間相對較長(通常4~6 周),約有20%以上患者因腫瘤進展或余肝增生體積不足而失去手術機會(證據等級3,推薦 B)。

    ② 聯 合 肝 臟 分 隔 和 門靜脈結扎的二步肝切除術(Associating liver partition and portal vein ligationfor staged hepatectomy,ALPPS),適合于預期剩余肝臟體積占標準肝臟體積小于 30%~40%的患者。近年來已出現多種 ALPPS 改進術式,主要集中于一期手術肝斷面分隔操作(部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔)以及采用腹腔鏡微創入路行 ALPPS[126,127]。術前評估非常重要,需要綜合考慮肝硬化程度、患者年齡、短期承受兩次手術的能力等[128]。ALPPS 術可以在短期內提高肝癌的切除率,快速誘導余肝增生的能力優于 PVE[129](證據等級2,推薦A);因兩期手術間隔短,故能最大程度減少腫瘤進展風險,腫瘤切除率達 95%~100%。研究結果顯示,ALPPS 治療巨大或多發肝癌的效果優于 TACE[130](證據等級3,推薦B)。需注意短期內兩次手術的創傷以及二期手術失敗的可能性,建議謹慎、合理地選擇手術對象并由經驗豐富的外科醫師施行ALPPS術。另外,對于老年肝癌患者慎行ALPPS 術。

    4.4.1.6.2 (2)新輔助治療。

    根據美國國立癌癥研究院的定義,新輔助治療是在主要治療(通常是外科手術)之前縮小腫瘤的治療,常見的新輔助治療包括系統抗腫瘤治療、介入治療、放射治療等,其目標是減少術后復發,延長術后生存。對于可以切除的中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa 期),通過新輔助治療將腫瘤學特征較差的肝癌轉化為腫瘤學特征較好的肝癌,從而減少術后復發、延長生存。如可手術切除肝癌合并門靜脈癌栓者,術前行三維適形放射治療可以提高療效[95](證據等級2,推薦B)。但對于外科技術上可以切除的肝癌,術前TACE 并不能延長患者生存[131,132](證據等級 2,推薦A)。免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯合治療等策略用于可以手術切除肝癌的術前或圍術期治療,有望進一步提高手術療效[133](證據等級 2,推薦 B)。而對于更為早期的肝癌(CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa 期),術前治療能否改善患者生存、減少復發,仍需要臨床研究證實。

    4.4.1.6.3 (3)輔助治療。

    肝癌切除術后 5 年腫瘤復發轉移率高達40%~70%,這與術前可能已經存在微小播散灶或多中心發生有關,故所有患者術后需要接受密切隨訪。對于具有高危復發風險的患者,兩項隨機對照研究證實術后 TACE 治療具有減少復發、延長生存的效果[134,135](證據等級 1,推薦A)。另一項隨機對照研究結果顯示,肝切除術后接受槐耳顆粒治療可以減少復發并延長患者生存時間[136](證據等級1,推薦A)。對于HBV感染的肝癌患者,核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎肝病,還有助于降低術后腫瘤復發率[137-139](證據等級1,推薦 A)。對于 HCV 感染的肝癌患者,直接作用抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)可以獲得持續的病毒學應答,目前沒有確鑿的數據表明DAAs 治療與肝癌術后腫瘤復發風險增加或降低、復發的時間差異或復發肝癌的侵襲性相關[140](證據等級 3,推薦C)。此外,對于伴有門靜脈癌栓患者術后經門靜脈置管化療聯合TACE,也可以延長患者生存[141](證據等級 2,推薦A)。盡管有臨床隨機研究提示,α-干擾素可以減少復發、延長生存時間[142-144](證據等級 1,推薦 B),但仍存爭議[145]。有報道發現,肝癌miR-26a表達與α-干擾素治療的療效相關[146],該結果也有待于進一步多中心隨機對照試驗證實。術后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調節劑、HAIC 單獨或聯合應用的策略正在積極探索中[147]。一旦發現腫瘤復發,根據復發腫瘤的特征,可以選擇再次手術切除、消融治療、介入治療、放射治療或系統抗腫瘤治療等,延長患者生存。

    要點論述

    (1)肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。

    (2)肝切除術的原則是完整切除腫瘤并且保留足夠體積且有功能的肝組織,因此完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。

    (3)一般認為肝功能 Child-Pugh A 級、ICG-R15<30%是實施手術切除的必要條件;剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的 40%以上(伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者)或30%以上(無肝纖維化或肝硬化者),也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者,則需保留更多的剩余肝臟體積。術前評估,還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。

    (4)肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術切除。在CNLC Ⅱb 期和Ⅲa期肝癌患者中,不宜首選手術切除,但部分患者經謹慎術前多學科評估,仍有機會從手術切除中獲益。

    (5)肝切除時經常采用入肝(肝動脈和門靜脈)和出肝(肝靜脈)血流控制技術;術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性;腹腔鏡技術有助于減少手術創傷,但對于巨大肝癌、多發肝癌、位于困難部位及中央區緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫師實施。

    (6)對于潛在可切除的肝癌,建議采用多模式、高強度的治療策略促其轉化。對于剩余肝臟體積較小的患者,可以采用 ALPPS 或 PVE 使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。

    (7)肝癌術后輔助治療以減少復發為主要目標。針對術后復發高?;颊叩?TACE 治療可以減少復發、延長生存;術后口服槐耳顆粒也有助于減少復發、延長生存。此外,術后使用核苷類似物抗 HBV 治療和α-干擾素等也有抑制復發、延長生存的作用。

    (8)系統抗腫瘤治療、局部治療單獨或聯合在圍手術期的應用策略正在積極探索中。

    4.4.1.7 7.肝移植術。
    4.4.1.7.1 (1)肝癌肝移植適應證。

    肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌患者。合適的肝癌肝移植適應證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用、平衡有或無腫瘤患者預后差異的關鍵[148](證據等級 3,推薦 A)。關于肝癌肝移植適應證,國際上主要采用米蘭(Milan)標準、美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準等。國內尚無統一標準,已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準,包括上海復旦標準[149]、杭州標準[150]、華西標準[151]和三亞共識[152]等,這些標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都是一致的,但是對于腫瘤大小和數目的要求不盡相同。上述國內標準在未明顯降低術后總體生存率的前提下,均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍,使更多的肝癌患者因肝移植手術受益,但是需要多中心協作研究以支持和證明,從而獲得高級別的循證醫學證據。經專家組充分討論,現階段本指南推薦采用 UCSF 標準,即單個腫瘤直徑≤6.5cm;腫瘤數目≤3 個,其中最大腫瘤直徑≤4.5cm,且腫瘤直徑總和≤8.0cm;無大血管侵犯。中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策對肝癌肝移植有特別說明,規定肝癌受體可以申請早期肝細胞癌特例評分,申請成功可以獲得終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分22分(≥12 歲肝臟移植等待者),每3 個月進行特例評分續期。符合肝癌肝移植適應證的肝癌患者在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進展,以防止患者失去肝移植機會,是否降低肝移植術后復發概率目前證據有限[153,154](證據等級 2,推薦 C)。部分腫瘤負荷超出肝移植適應證標準的肝癌患者可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小而符合適應證范圍。通常用于治療肝癌的姑息治療方法都可以被用于橋接或者降期治療,包括 TACE、釔-90 放射栓塞、消融治療、立體定向放射治療(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)和系統抗腫瘤治療等。降期治療成功后的肝癌病例,肝移植術后療效預后優于非肝移植病例[155,156](證據等級2,推薦 B)。外科技術的發展擴大了可用供肝的范圍?;铙w肝移植治療肝癌的適應證可以嘗試進一步擴大[157,158](證據等級4,推薦 C)。

    4.4.1.7.2 (2)肝癌肝移植術后復發的預防和治療。

    腫瘤復發是肝癌肝移植術后面臨的主要問題[159]。其危險因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術前血清AFP 水平以及免疫抑制劑用藥方案等。術后早期撤除或無激素方案[160]、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復發率[161](證據等級 3,推薦 A)。肝癌肝移植術后采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑(如雷帕霉素、依維莫司)為主的免疫抑制方案可以能減少腫瘤復發,提高生存率[162-166](證據等級2,推薦 A)。

    肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發轉移(75%的病例發生在肝移植術后 2 年內),病情進展迅速,復發轉移后患者中位生存時間為 7~16 個月[167]。在多學科診療的基礎上,采取包括變更免疫抑制方案、再次手術切除、TACE、消融治療、放射治療、系統抗腫瘤治療等綜合治療手段,可能延長患者生存[168,169](證據等級 3,推薦 B)。免疫檢查點抑制劑用于肝癌肝移植術前及術后的治療仍需慎重[170,171](證據等級4,推薦C)。

    要點論述

    (1)肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌患者。

    (2)推薦 UCSF 標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。

    (3)肝癌肝移植術后早期撤除/無激素方案、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量、采用以mTOR 抑制劑(如雷帕霉素、依維莫司)為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復發,提高生存率。

    (4)肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發轉移,病情進展迅速,在多學科診療基礎上的綜合治療,可能延長患者生存時間。

    4.4.2 (二)消融治療。

    盡管外科手術被認為是肝癌根治性治療的首選治療方式,但由于大多數患者合并有不同程度的肝硬化,部分患者不能耐受手術治療。目前已經廣泛應用的消融治療,具有對肝功能影響少、創傷小、療效確切的特點,在一些早期肝癌患者中可以獲得與手術切除相類似的療效。肝癌消融治療是借助醫學影像技術的引導,對腫瘤病灶靶向定位,局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一 類 治 療 手 段 。 主 要 包 括射頻消融(Radiofrequencyablation,RFA)、微波消融(Microwave ablation,MWA)、無水乙醇注射治療(Percutaneous ethanol injection,PEI)、冷凍消融(Cryoablation,CRA)、高強度超聲聚焦消融(High intensity focused ultrasound ablation,HIFU)、激 光 消 融 (laser ablation ,LA )、不可逆電穿孔(Irreversible electroporation,IRE)等。消融治療常用的引導方式包括超聲、CT 和MRI,其中最常用的是超聲引導,具有方便、實時、高效的特點。CT、MRI 可以用于觀察和引導常規超聲無法探及的病灶。CT 及MRI 引導技術還可以應用于肺、腎上腺、骨等肝癌轉移灶的消融治療。消融的路徑有經皮、腹腔鏡、開腹或經內鏡四種方式。大多數的小肝癌可以經皮穿刺消融,具有經濟、方便、微創等優點。位于肝包膜下的肝癌、特別是突出肝包膜外的肝癌經皮穿刺消融風險較大,影像學引導困難的肝癌或經皮消融高危部位的肝癌(貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等),可以考慮采用經腹腔鏡消融、開腹消融或水隔離技術的方法。消融治療主要適用于 CNLC Ⅰa 期及部分Ⅰb 期肝癌(即單個腫瘤、直徑≤5cm;或 2~3 個腫瘤、最大直徑≤3cm);無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移,肝功能Child-Pugh A/B 級者,可以獲得根治性的治療效果[84,89,172-175](證據等級 1,推薦 A)。對于不適合手術切除的直徑3-7cm的單發腫瘤或多發腫瘤,可以聯合TACE 治療,其效果優于單純的消融治療[176-179](證據等級1,推薦B)。

    4.4.2.1 1.目前常用消融治療手段。

    (1)RFA:RFA 是肝癌微創治療常用消融方式,其優點是操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好,特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的患者。對于能夠手術的早期肝癌患者,RFA 的無瘤生存率和總生存率類似或略低于手術切除,但并發癥發生率低、住院時間較短[84,85,89,172-175](證據等級1,推薦 A)。對于單個直徑≤2cm 肝癌,有證據顯示RFA的療效與手術切除類似,特別是位于中央型的肝癌[180,181](證據等級 3,推薦 A)。RFA 治療的技術要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界,并盡量減少正常肝組織損傷,其前提是對腫瘤浸潤范圍的準確評估和衛星灶的識別。因此,強調治療前精確的影像學檢查。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態、界定腫瘤浸潤范圍、檢出微小肝癌和衛星灶,尤其在超聲引導消融過程中可以為制定消融方案滅活腫瘤提供可靠的參考依據。

    (2) MWA :近年來 MWA 應用比較廣泛,在局部療效、并發癥發生率以及遠期生存方面與RFA 相比都無統計學差異[182-184](證據等級 1,推薦 A)。其特點是消融效率高、所需消融時間短、能降低 RFA 所存在的“熱沉效應”。利用溫度監控系統有助于調控功率等參數,確定有效熱場范圍,保護熱場周邊組織避免熱損傷,提高MWA 消融安全性。至于MWA和RFA 這兩種消融方式的選擇,可以根據腫瘤的大小、位置,選擇更適宜的消融方式[185]。

    (3) PEI:PEI 對直徑≤2cm 的肝癌消融效果確切,遠期療效與 RFA 類似,但>2cm 腫瘤局部復發率高于RFA[186](證據等級 2,推薦 B)。PEI 的優點是安全,特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位,但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。

    4.4.2.2 2.基本技術要求。

    (1)操作醫師必須經過嚴格培訓和積累足夠的實踐經驗,掌握各種消融技術手段的優缺點與治療選擇適應證。治療前應該全面充分地評估患者的全身狀況、肝功能狀態、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數目以及與鄰近器官的關系,制定合理的穿刺路徑、消融計劃及術后照護,在保證安全的前提下,達到有效的消融安全范圍。

    (2)根據腫瘤的大小、位置,強調選擇適合的影像引導設備(超聲或 CT 等)和消融方法(RFA、MWA 或PEI等),有條件的可采用多模態融合影像引導。

    (3)鄰近肝門部或靠近一、二級膽管的肝癌需要謹慎應用消融治療,避免發生損傷膽管等并發癥。采用PEI的方法較為安全,或消融聯合 PEI 方法。如果采用熱消融方法,腫瘤與一、二級肝管之間要有足夠的安全距離(至少超過5mm),并采用安全的消融參數(低功率、短時間、間斷輻射)。對于有條件的消融設備推薦使用溫度監測方法。對直徑>5cm 的病灶推薦 TACE 聯合消融聯合治療,效果優于單純的消融治療。

    (4)消融范圍應力求覆蓋包括至少5mm 的癌旁組織,以獲得“安全邊緣”,徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規則的癌灶,在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下,建議適當擴大消融范圍。

    4.4.2.3 3.對于直徑 3~5cm 的肝癌治療選擇。

    數項前瞻性隨機對照臨床試驗和系統回顧性分析顯示,宜首選手術切除[90,172,174](證據等級1,推薦A)。在臨床實踐中,應該根據患者的一般狀況和肝功能,腫瘤的大小、數目、位置決定,并結合從事消融治療醫師的技術和經驗,全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為,如果患者能夠耐受肝切除術,以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌,應首選手術切除。對于2-3個癌灶位于不同區域、或者位居肝臟深部或中央型的肝癌,可以選擇消融治療或者手術切除聯合消融治療。

    4.4.2.4 4.肝癌消融治療后的評估和隨訪。

    局部療效評估的推薦方案是在消融后1 個月左右,復查動態增強 CT、多參數 MRI 掃描或超聲造影,以評價消融效果。另外,還要檢測血清學腫瘤標志物動態變化。影像學評判消融效果可以分為[187]

    (1)完全消融:經動態增強CT、多參數 MRI 掃描或超聲造影隨訪,腫瘤消融病灶動脈期未見強化,提示腫瘤完全壞死;

    (2)不完全消融:經動態增強CT、多參數 MRI 掃描或超聲造影隨訪,腫瘤消融病灶內動脈期局部有強化,提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者,可以進行再次消融治療;若 2 次消融后仍有腫瘤殘留,應放棄消融療法,改用其他療法。完全消融后應定期隨訪復查,通常情況下每隔 2-3 個月復查血清學腫瘤標志物、超聲顯像、增強CT或多參數 MRI 掃描,以便及時發現可能的局部復發病灶和肝內新發病灶,利用消融治療微創安全和簡便易于反復施行的優點,有效地控制腫瘤進展。

    4.4.2.5 5. 肝癌消融與系統抗腫瘤治療的聯合。

    消融聯合系統治療尚處于臨床探索階段。相關研究顯示,消融治療提高腫瘤相關抗原和新抗原釋放;增強肝癌相關抗原特異性 T 細胞應答;激活或者增強機體抗腫瘤的免疫應答反應[188-190]。消融治療聯合免疫治療可以產生協同抗腫瘤作用[188,191,192]。目前多項相關臨床研究正在開展之中。

    要點論述

    (1)消融治療適用于 CNLC Ⅰa 期及部分Ⅰb 期肝癌(即單個腫瘤、直徑≤5cm;或 2~3 個腫瘤、最大直徑≤3cm),可以獲得根治性的治療效果。對于不能手術切除的直徑3~7cm 的單發腫瘤或多發腫瘤,可以聯合TACE 治療。

    (2)對于直徑≤3cm 的肝癌患者,消融治療的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術切除,但并發癥發生率、住院時間低于手術切除。對于單個直徑≤2cm 肝癌,消融治療的療效類似于手術切除,特別是中央型肝癌。

    (3)RFA 與 MWA 在局部療效、并發癥發生率以及遠期生存方面,兩者無顯著差異,可以根據腫瘤的大小、位置來選擇。

    (4)PEI 對直徑≤2cm 的肝癌遠期療效與RFA 類似。PEI的優點是安全,特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位,但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。

    (5)消融治療后定期復查動態增強CT、多參數MRI掃描、超聲造影和血清學腫瘤標志物,以評價消融效果。

    4.4.3 (三)經動脈化療栓塞。

    TACE 是肝癌常用的非手術治療方法[193-198]。

    4.4.3.1 1.TACE 的基本原則。

    (1)要求在數字減影血管造影機下進行;

    (2)必須嚴格掌握治療適應證;

    (3)必須強調超選擇插管至腫瘤的供養血管內治療;

    (4)必須強調保護患者的肝功能;

    (5)必須強調治療的規范化和個體化;

    (6)如經過3~4 次TACE治療后,腫瘤仍繼續進展,應考慮換用或聯合其他治療方法,如消融治療、系統抗腫瘤治療、放射治療以及外科手術等。

    4.4.3.2 2.TACE 適應證。

    (1)有手術切除或消融治療適應證,但由于高齡、肝功能儲備不足、腫瘤高危部位等非手術原因,不能或不愿接受上述治療方法的 CNLC Ⅰa、Ⅰb 和Ⅱa 期肝癌患者;

    (2)CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者,肝功能Child-PughA/B 級,ECOG PS 評分 0~2;

    (3)門靜脈主干未完全阻塞,或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以恢復門靜脈血流的肝癌患者;

    (4)肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血的肝癌患者;

    (5)具有高危復發因素(包括腫瘤多發、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術、術后 AFP 等腫瘤標志物未降至正常范圍等)肝癌患者手術切除后,可以采用輔助性 TACE 治療,降低復發、延長生存;

    (6)初始不可切除肝癌手術前的TACE 治療,可以實現轉化,為手術切除及消融創造機會;

    (7)肝移植等待期橋接治療;

    (8)肝癌自發破裂患者。

    4.4.3.3 3.TACE 禁忌證。

    (1)肝功能嚴重障礙(Child-Pugh C 級),包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征等;

    (2)無法糾正的凝血功能障礙;

    (3)門靜脈主干完全被癌栓/血栓栓塞,且側支血管形成少;

    (4)嚴重感染或合并活動性肝炎且不能同時治療者;

    (5)腫瘤遠處廣泛轉移,估計生存期<3個月者;

    (6)惡病質或多器官功能衰竭者;

    (7)腫瘤占全肝體積的比例≥70%(如果肝功能基本正常,可以考慮采用少量碘油乳劑和顆粒性栓塞劑分次栓塞);

    (8)外周血白細胞和血小板顯著減少,白細胞<3.0×109/L,血小板<50×109/L(非絕對禁忌,如脾功能亢進者,排除化療性骨髓抑制);

    (9)腎功能障礙:血肌酐>2mg/dl 或者血肌酐清除率<30ml/min。

    4.4.3.4 4.TACE 操作程序要點和分類[199,200]。

    (1)規范的動脈造影:通常采用Seldinger 方法,經皮穿刺股動脈(或橈動脈)途徑插管,將導管置于腹腔干或肝總動脈行 DSA,減影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期;如發現肝臟部分區域血管稀少/缺乏或腫瘤染色不完全,必須尋找腫瘤側支動脈供血,需做腸系膜上動脈、胃左動脈、膈下動脈、右腎動脈(右腎上腺動脈)或胸廓內動脈等造影,以發現異位起源的肝動脈或肝外動脈側支供養血管。仔細分析造影表現,明確腫瘤部位、大小、數目以及供血動脈支。

    (2)根據動脈插管化療、栓塞操作的不同,通常分為:

    ①動脈灌注化療或 HAIC(具體應用見附錄6):是指經腫瘤供血動脈灌注化療,包括留置導管行持續灌注化療,常用化療藥物有蒽環類、鉑類和氟尿嘧啶類等,需根據化療藥物的藥代動力學特點設計灌注藥物的濃度和時間[201]。

    ②動脈栓塞(Transarterial embolization,TAE):單純用顆粒型栓塞劑栓塞腫瘤的供血動脈分支。

    ③TACE:是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補充栓塞劑[明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒(Polyvinyl alcohol,PVA)]等經腫瘤供血動脈支的栓塞治療。栓塞時應盡可能栓塞腫瘤的所有供養血管,以盡量使腫瘤去血管化。根據栓塞劑的不同,可以分為常規 TACE(Conventional-TACE,cTACE)和藥物洗脫微球 TACE(Drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE;又稱載藥微球 TACE)。cTACE 是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主,輔以明膠海綿顆粒、空白微球或PVA 的栓塞治療。通常先灌注一部分化療藥物,一般灌注時間不應<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘化油混合成乳劑進行栓塞。超液化碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑,碘化油用量一般為5~20 ml,最多不超過 30 ml。在透視監視下依據腫瘤區碘化油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支顯影為碘化油乳劑栓塞的終點。在碘化油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進入非靶器官。DEB-TACE 是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療。載藥微球可以負載阿霉素、伊立替康等正電荷化療藥物,載藥微球粒徑大小主要有70-150μm、100-300μm、300-500μm 或 500-700μm 等,應根據腫瘤大小、血供情況和治 療 目 的 選 擇 不 同 粒 徑 的微球,常用為100-300μm、300-500μm。DEB-TACE 可以栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死,同時作為化療藥物的載體,持續穩定釋放藥物的優勢,可以使腫瘤局部達到較高血藥濃度。DEB-TACE 推注速度推薦1ml/min,需注意微球栓塞后再分布,盡可能充分栓塞遠端腫瘤滋養動脈,同時注意保留腫瘤近端供血分支,減少微球返流對正常肝組織損害[202]。

    (3)精細 TACE 治療:為減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異,提倡精細 TACE 治療。精細TACE 包括:

    ①微導管超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支進行栓塞[199,202,203];

    ②推薦TACE術中采用錐形束 CT技術為輔助的靶血管精確插管及監測栓塞后療效[204];

    ③ 栓塞材料的合理應用,包括碘化油、微球、藥物洗脫微球等[205];

    ④根據患者腫瘤狀況、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點。

    4.4.3.5 5.TACE 術后常見不良反應和并發癥。

    TACE 治療的最常見不良反應是栓塞后綜合征,主要表現為發熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發熱、疼痛的發生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死,而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外,還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術后的不良反應會持續5~7 天,經對癥治療后大多數患者可以完全恢復。并發癥:急性肝、腎功能損害;消化道出血;膽囊炎和膽囊穿孔;肝膿腫和膽汁瘤形成;栓塞劑異位栓塞(包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等)。

    4.4.3.6 6.TACE 的療效評價。

    根據 mRECIST 以及 EASL 評價標準等評估肝癌局部療效,長期療效指標為患者總生存時間(Overall survival,OS);短期療效為客觀緩解率(Objective response rate,ORR)、TACE 治療至疾病進展時間。

    4.4.3.7 7.影響 TACE 遠期療效的主要因素[193]。

    (1)肝硬化程度、肝功能狀態;

    (2)血清AFP水平;

    (3)腫瘤負荷和臨床分期;

    (4)腫瘤包膜是否完整;

    (5)門靜脈/肝靜脈、下腔靜脈有無癌栓;

    (6)腫瘤血供情況;

    (7)腫瘤的病理分型;

    (8)患者的體能狀態;

    (9)有慢性乙型肝炎背景患者的血清 HBV-DNA 水平;

    (10)是否聯合消融、分子靶向治療、免疫治療、放射治療以及外科手術等綜合治療。

    4.4.3.8 8.隨訪及 TACE 間隔期間治療。

    一般建議第一次 TACE 治療后4~6 周時復查增強CT和/或多參數 MRI 掃描、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規檢查等;若影像學隨訪顯示肝臟腫瘤灶內碘油沉積濃密、腫瘤組織壞死無強化且無新病灶,暫時可以不做TACE 治療。后續是否需要 TACE 治療及頻次應依隨訪結果而定,主要包括患者對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可以間隔 1~3 個月或更長時間,依據CT 和/或MRI動態增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況,以決定是否需要再次進行 TACE 治療。對于大肝癌/巨塊型肝癌常要3-4 次或以上的 TACE 治療。目前主張 TACE 聯合其他治療方法,目的是控制腫瘤、提高患者生活質量和延長生存。9.TACE 治療注意點。

    (1)提倡精細 TACE 治療:主要為微導管超選擇性插管至腫瘤的供血動脈支,精準地注入碘化油乳劑和顆粒性栓塞劑,以提高療效和保護肝功能。

    (2)DEB-TACE 與 cTACE 治療的總體療效無顯著差異,但腫瘤的客觀有效率方面 DEB-TACE 具有一定的優勢[205](證據等級 1,推薦 B)。

    (3)重視局部治療聯合局部治療、局部治療聯合系統抗腫瘤治療[193]

    ① TACE 聯合消融治療:為了提高TACE 療效,主張在TACE 治療基礎上酌情聯合消融治療,包括RFA、MWA以及冷凍等治療[206,207](證據等級 2,推薦B)。目前臨床有兩種TACE聯合熱消融治療方式:序貫消融:先行TACE 治療,術后1~4 周內加用消融治療;同步消融:在TACE 治療的同時給予消融治療,可以明顯提高臨床療效,并減輕肝功能損傷[206]。

    ② TACE 聯合外放射治療[208,209](證據等級2,推薦B):主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療。

    ③ TACE 聯合二期外科手術切除:大肝癌或巨塊型肝癌在 TACE 治療后轉化并獲得二期手術機會時,推薦外科手術切除[120,123](證據等級 3,推薦A)。

    ④ TACE 聯合其他抗腫瘤治療:包括聯合分子靶向藥物、免疫治療、系統抗腫瘤治療、放射免疫和靶向藥物等。

    ⑤ TACE 聯合抗病毒治療:對有HBV、HCV 感染背景肝癌患者 TACE 治療同時應積極抗病毒治療[210,211](證據等級3,推薦 A)。

    (4)對肝癌伴門靜脈癌栓患者,在TACE 基礎上可以使用門靜脈內支架置入術聯合碘-125 粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術,有效處理門靜脈主干癌栓[212](證據等級2,推薦 B)。采用碘-125 粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級分支癌栓[213,214](證據等級4,推薦C)。

    (5)外科術后高危復發患者預防性TACE 治療[134,135](證據等級 1,推薦 A):對腫瘤多發、合并肉眼或鏡下癌栓、腫瘤直徑>5cm 的患者,預防性TACE 能延長患者總生存期和無瘤生存期。

    要點論述

    (1)TACE 是肝癌常用的非手術治療方法,主要適用于CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者。

    (2)提倡精細TACE治療,以減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異。

    (3)TACE 治療(包括 cTACE 和DEB-TACE)必須遵循規范化和個體化的方案。

    (4)提倡 TACE 聯合消融治療、放射治療、外科手術、分子靶向藥、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療,以進一步提高 TACE 療效。

    (5)對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可以在TACE基礎上聯合使用門靜脈內支架置入術聯合碘-125 粒子治療或直接穿刺植入碘-125 粒子進行治療。

    4.4.4 (四)放射治療。

    放射治療分為外放射治療和內放射治療。外放射治療是利用放療設備產生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。內放射治療是利用放射性核素,經機體管道或通過針道植入腫瘤內。

    4.4.4.1 1.外放射治療。
    4.4.4.1.1 (1)外放射治療適應證。

    ① CNLC Ⅰa、部分Ⅰb 期肝癌患者,如無手術切除或消融治療適應證或不愿接受有創治療,可以酌情考慮采用SBRT作為治療手段[215-221](證據等級2,推薦B)。

    ②CNLC Ⅱa、Ⅱb 期肝癌患者,TACE 聯合外放射治療,可以改善局部控制率、延長生存時間,較單用 TACE、索拉非尼或TACE 聯合索拉非尼治療的療效好[208,216,222-226](證據等級2,推薦B),可以適當采用。

    ③ CNLC Ⅲa 期肝癌患者,可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療,延長生存[95,227](證據等級 2,推薦 B);對于不能手術切除的,可以行姑息性放射治療,或放射治療與TACE 等聯合治療,延長患者生存[208,225,226](證據等級 2,推薦B)。

    ④CNLC Ⅲb期肝癌患者,部分寡轉移灶者,可以行SBRT,延長生存時間;淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺等轉移灶,外放射治療可以減輕轉移灶相關疼痛、梗阻或出血等癥狀,延長生存時間[209,228,229](證據等級 3,推薦 A)。

    ⑤一部分無法手術切除的肝癌患者腫瘤放射治療后縮小或降期,可以轉化為手術切除[209,218](證據等級 2,推薦 B);外放射治療也可以用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療[230];肝癌術后病理示有MVI 者、肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm 的窄切緣者,術后輔助放射治療可以減少病灶局部復發或遠處轉移,延長患者無瘤生存期[231,232](證據等級 3,推薦 C)。

    4.4.4.1.2 (2)外放射治療禁忌證。

    肝癌患者如肝內病灶彌散分布,或CNLC Ⅳ期者,不建議行外放射治療。

    4.4.4.1.3 (3)外放射治療實施原則與要點。

    肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量,周圍正常組織耐受劑量,以及所采用的放射治療技術。肝癌外放射治療實施要點為:

    ①放射治療計劃制定時,肝內病灶在增強 CT 中定義,必要時參考MRI 影像等多種影像資料,可以利用正常肝組織的增生能力,放射治療時保留部分正常肝不受照射,可能會使部分正常肝組織獲得增生。

    ②肝癌照射劑量,與患者生存時間及局部控制率密切相關,基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[122,233]。肝癌照射劑量:立體定向放射治療一般推薦≥45~60Gy/3~10 分次(Fraction,Fx)[234]、放射治療生物等效劑量(Biological effective dose,BED)約≥80Gy 左右(α/β比值取10Gy),病灶可獲得較好的放療療效[215];常規分割放射治療為50~75Gy;新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為 3Gy×6Fx[95]。具有圖像引導放射治療(Image guided radiation therapy,IGRT)技術條件者,部分肝內病灶、癌栓或肝外淋巴結、肺、骨等轉移灶可以行低分割放射治療,以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效也不受影響甚至可以提高[235-237];非SBRT 的低分割外放射治療,可以利用模型計算,有HBV 感染患者的肝細胞α/β比值取 8Gy,腫瘤細胞α/β比值取10~15Gy,作為劑量換算參考[122,209,238]。

    ③正常組織耐受劑量需考慮:放射治療分割方式、肝功能 Child-Pugh 分級、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等(附錄7)。

    ④肝癌放射治療技術:建議采用三維適形或調強放射治療、IGRT或SBRT等技術。IGRT 優于非 IGRT 技術[233],螺旋斷層放射治療適合多發病灶的肝癌患者。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因,目前可以采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響,如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術以及腹部加壓結合 4D-CT 確定內靶區技術等[239]。

    ⑤目前缺乏較高級別的臨床證據以支持肝癌患者質子放射治療的生存率優于光子放射治療[216]。

    4.4.4.1.4 (4)外放射治療主要并發癥。

    放射性肝?。≧adiation-induced liver disease,RILD)是肝臟外放射治療的劑量限制性并發癥,分典型性和非典型性兩種:

    ①典型 RILD:堿性磷酸酶升高>2 倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大;

    ②非典型RILD:堿性磷酸酶>2 倍正常值上限、谷丙轉氨酶>正常值上限或治療前水平5倍、肝功能 Child-Pugh 評分下降≥2 分,但是無肝腫大和腹腔積液。診斷 RILD 必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[209]。

    4.4.4.2 2.質子束放射療法與內放射治療

    質子放射治療(Proton radiotherapy,PBT)對于術后復發或殘留肝癌病灶(大小<3 cm,數目≤2="" 個)的療效與rfa="">相似[240](證據等級 2,推薦C)。內放射治療是局部治療肝癌的一種方法,包括釔-90微球療法、碘-131 單抗、放射性碘化油、碘-125 粒子植入等[47,228,229]。RFA 治療肝癌后序貫使用碘-131-美妥昔單抗治療,可以降低 RFA 治療后局部復發率,改善患者生存[241](證據等級 2,推薦 C)。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入,分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。氯化鍶(89SrCl2)發射出β射線,可以用于靶向治療肝癌骨轉移病灶[242](證據等級 3,推薦 C)。

    要點論述

    (1)CNLC Ⅲa 期肝癌患者,合并可切除門脈癌栓的肝癌可以行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療,延長生存;對于不能手術切除者,可以行姑息性放射治療,或放射治療與 TACE 等聯合治療,延長患者生存。

    (2)CNLC Ⅲb 期肝癌患者,部分寡轉移灶者可以行SBRT放射治療,延長生存;外放射治療也可以減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀。

    (3)部分患者可以通過放射治療轉化獲得手術切除機會。

    (4)肝腫瘤照射劑量:立體定向放射治療一般推薦≥45~60Gy/3~10Fx,常規分割放射治療一般為50~75Gy,照射劑量與患者生存密切相關。部分肝內病灶或肝外轉移灶可以行低分割放射治療,以提高單次劑量、縮短放射治療時間。

    (5)正常組織的耐受劑量必須考慮:放射治療分割方式、肝功能 Child-Pugh 分級、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

    (6)IGRT 優于三維適形放射治療或調強放射治療,立體定向放射治療必須在 IGRT 下進行。

    (7)內放射治療是肝癌局部治療的一種方法。

    4.4.5 (五)系統抗腫瘤治療。

    系統治療或稱之為全身性治療,主要指抗腫瘤治療,包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化學治療和中醫中藥治療等;另外還包括了針對肝癌基礎疾病的治療,如抗病毒治療、保肝利膽和支持對癥治療等。

    由于肝癌起病隱匿,首次診斷時只有不到30%的肝癌患者適合接受根治性治療,系統抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發揮重要的作用。系統抗腫瘤治療可以控制疾病的進展,延長患者的生存時間。系統抗腫瘤治療的適應證主要為:

    ①CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者;

    ②不適合手術切除或TACE治療的 CNLC Ⅱb 期肝癌患者;

    ③TACE 治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。

    4.4.5.1 1.一線抗腫瘤治療。
    4.4.5.1.1 (1)阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗。

    阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗被批準用于既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝癌患者(證據等級1,推薦A)。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究結果顯示[243,244],阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期(Progression free survival,PFS)較索拉非尼組均有明顯延長,死亡風險降低 34%,疾病進展風險降低35%。對于中國亞群人群,聯合治療組患者也有明顯的臨床獲益,與索拉非尼相比死亡風險降低 47%,疾病進展風險降低40%。并且聯合治療延遲了患者報告的中位生活質量惡化時間。常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、甲狀腺功能減退、腹瀉以及食欲下降等。

    4.4.5.1.2 (2)信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物。

    信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物已在我國被批準用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的一線治療(證據等級 1,推薦A)。ORIENT32 全國多中心Ⅲ期研究結果顯示[245],信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物療效顯著優于索拉非尼組,與索拉非尼組相比,聯合治療組死亡風險下降 43%,疾病進展風險下降44%。聯合方案安全性較好,聯合治療組最常見的不良反應為蛋白尿、血小板減少、谷草轉氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等。

    4.4.5.1.3 (3)多納非尼。

    多納非尼在我國已被批準用于既往未接受過全身系統性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者(證據等級1,推薦A)。與索拉非尼相比,多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間,死亡風險下降 17%;多納非尼和索拉非尼兩組的中位 PFS 相似,但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性[246]。最常發生的不良反應為手足皮膚反應、谷草轉氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。

    4.4.5.1.4 (4)侖伐替尼。

    侖伐替尼適用于不可切除的肝功能Child-PughA級的晚期肝癌患者(證據等級 1,推薦A)。REFLECT 全球多中心臨床Ⅲ期對照研究顯示[247],其中位生存時間非劣于索拉非尼,研究達到非劣效終點 [風險比(hazard ratio,HR)為0.92,95%置信區間(confidence interval,CI)為0.79~1.06]。侖伐替尼組中位 PFS 顯著優于索拉非尼組,疾病進展風險下降 34%。常見不良反應為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、疲勞以及手足綜合征等。

    4.4.5.1.5 (5)索拉非尼。

    索拉非尼是最早用于肝癌系統抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項臨床研究表明,索拉非尼對于不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益[248,249](證據等級 1,推薦 A)。索拉非尼可以用于肝功能Child-PughA級或 B 級的患者,但是相對于肝功能Child-PughB級,Child-Pugh A 級的患者生存獲益比較明顯[250]。治療過程中應定期評估療效和監測毒性。常見的不良反應為腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓、納差以及乏力等,一般發生在治療開始后的 2~6 周內。治療過程中需要密切監測血壓,定期檢查肝腎功能、HBV-DNA、血常規、凝血功能以及尿蛋白等。在治療過程中,還需要注意心肌缺血風險,特別高齡患者應給予必要的監測和相關檢查。

    4.4.5.1.6 (6)系統化療。

    FOLFOX4 方案在我國被批準用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌[251,252](證據等級1,推薦 A)。另外,三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[253](證據等級 3,推薦C),在臨床應用時應注意監測和防治肝腎毒性。

    4.4.5.1.7 (7)其他一線治療進展。

    免疫檢查點抑制劑治療廣泛應用于各種實體瘤的治療,單一的免疫檢查點抑制劑有效率較低。目前多項臨床研究證實 , 抗 血 管 生 成 治 療 可 以改善腫瘤的微環境,增強PD-1/PD-L1 抑制劑抗腫瘤的敏感性,抗血管生成聯合免疫治療可以取得協同抗腫瘤效果。免疫檢查點抑制劑聯合大分子抗血管生成藥物(貝伐珠單抗或生物類似物)一線治療晚期肝癌,已經有兩項Ⅲ期研究(IMbrave150,0RIENT32)取得成功;聯合小分子抗血管生成藥物有多項臨床研究正在開展之中。這些研究包括且不限于:卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究(SHR-1210-Ⅲ-310),侖伐替尼聯合帕博利珠單抗Ⅲ期臨床研究(LEAP 002),侖伐替尼聯合納武利尤單抗Ⅰb 期臨床研究(Study 117), CS1003(PD-1單抗)聯合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究(CS1003-305),特瑞普利單抗聯合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究等。除此之外,免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合的臨床研究也在開展中,如卡瑞利珠單抗聯合奧沙利鉑為主的系統化療的Ⅲ期臨床研究,度伐利尤單抗聯合曲美木單抗Ⅲ期臨床研究(HIMALAYA),信迪利單抗聯合 IBI310 (抗 CTLA-4 單抗) Ⅲ期臨床研究等。

    4.4.5.2 2.二線抗腫瘤治療。
    4.4.5.2.1 (1)瑞戈非尼。

    瑞戈非尼被批準用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者(證據等級 1,推薦 A)。國際多中心Ⅲ期RESORCE研究評估了瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現進展的肝癌患者的療效和安全性。其結果顯示[254],與安慰劑對照組相比,瑞戈非尼組患者死亡風險顯著降低37%,疾病進展風險下降54%。常見不良反應為高血壓、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等。其不良反應與索拉非尼類似,因此,不適合用于那些對索拉非尼不能耐受的患者。

    4.4.5.2.2 (2)阿帕替尼。

    甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的小分子靶向新藥,已被批準單藥用于既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌患者(證據等級1,推薦A)。阿帕替尼二線治療中國晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究結果表明[255],與安慰劑相比,阿帕替尼顯著延長二線或以上晚期肝癌患者的中位生存時間,死亡風險降低21.5%, 疾病進展風險下降52.9%。常見不良反應是高血壓、蛋白尿、白細胞減少癥以及血小板減少癥等。在使用過程中,應密切隨訪患者的不良反應,需要根據患者的耐受性給予必要的劑量調整。

    4.4.5.2.3 (3)卡瑞利珠單抗。

    卡瑞利珠單抗已被批準用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝癌患者的治療(證據等級 3,推薦 B)??ㄈ鹄閱慰乖诩韧到y抗腫瘤治療過的中國肝癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示[256],ORR 為14.7%,6個月生存率為 74.4%,12 個月生存率為55.9%。常見的不良反應是反應性毛細血管增生癥、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶升高、甲狀腺功能減退和乏力等。多項臨床研究表明[257,258],卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯合應用后,反應性毛細血管增生癥的發生率明顯下降。

    4.4.5.2.4 (4)替雷利珠單抗。

    替雷利珠單抗被批準用于至少經過一次全身抗腫瘤治療的肝癌患者的治療(證據等級3,推薦B)。一項全球、多中心旨在評估替雷利珠單抗用于治療既往接受過至少一種全身治療的不可切除的肝癌的療效和安全性的Ⅱ期研究(RATIONALE 208)結果顯示[259],中位無進展時間2.7個月,中位生存時間 13.2 個月,其中接受過一線治療患者和二線及以上治療患者的中位生存時間分別為13.8 個月和12.4個月??側巳旱?ORR 為 13.3%,其中接受過一線全身治療患者的ORR為13.8%,接受過二線及以上治療患者的ORR為12.6%。安全性良好,主要不良反應為谷草轉氨酶升高、谷丙轉氨酶升高、無力和甲狀腺功能減退等。目前替雷利珠單抗對比索拉非尼一線治療不可切除肝癌患者的國際多中心Ⅲ期研究(RATIONALE 301),以及替雷利珠單抗聯合侖伐替尼一線治 療 不 可 切 除 肝 癌 患 者的中國多中心Ⅱ期研究(BGB-A317-211)正在開展中。

    4.4.5.2.5 (5)其他二線抗腫瘤治療方案。

    美國 FDA 曾附條件批準帕博利珠單抗[260](證據等級3,推薦 B)和納武利尤單抗聯合伊匹木單抗[261](證據等級3,推薦 B),用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者,卡博替尼用于一線系統抗腫瘤治療后進展的肝癌患者[262](證據等級 1,推薦B),雷莫蘆單抗用于血清AFP 水平≥400μg/L 肝癌患者的二線治療[263,264](證據等級1,推薦 B)。

    目前免疫檢查點抑制劑治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯合方案用于肝癌的二線治療的研究也在不斷地探索之中。

    4.4.5.3 3.其他治療。
    4.4.5.3.1 (1)中國醫藥學治療。

    在病證辨治[265]中西醫結合臨床醫學體系指導下,采取病證結合[266]臨床診療模式,運用中國醫藥學方藥、現代中藥制劑以及中醫藥特色診療技術,統籌治則在肝癌的圍手術期、術后輔助治療期、隨訪康復期、姑息期等不同時期,配合西醫治療以控制癥狀、保駕護航、預防復發轉移及延長生存的作用。

    1)中國醫藥學方藥

    ①圍手術期的應用

    治療目標:改善肝功能,提高手術耐受性。治療原則:理氣、疏肝、健脾。推薦方藥:《重慶堂醫學隨筆》青附金丹加減。

    ②術后輔助治療的應用

    治療目標:減少術后并發癥,加快術后康復。治療原則:扶正、健脾、養血。推薦方藥:《濟生方》歸脾湯加減。

    ③隨訪康復期的應用

    治療目標:提高生活質量,預防腫瘤復發轉移。治療原則:疏肝、健脾、扶正。

    推薦方藥:《太平惠民和劑局方》逍遙散加減。

    ④姑息期的應用

    治療目標:減毒增效,延長生存期。治療原則:養陰、軟堅、化瘀。推薦方藥:《柳州醫話》一貫煎合《姜春華全集》益肝清癥湯加減。

    2)現代中藥制劑

    除了中國醫藥學中方藥煎煮成湯劑外,若干種現代中藥制劑[如槐耳顆粒[136](證據等級2,推薦A)、華蟾素聯合解毒顆粒[267](證據等級 2,推薦B)]已被用于肝癌手術切除后的輔助治療。國家藥品監督管理局附條件批準淫羊藿素軟膠囊上市。該藥用于不適合或患者拒絕接受標準治療,且既往未接受過全身系統性治療的、不可切除的肝細胞癌,患者外周血復合標志物滿足以下檢測指標的至少兩項:AFP≥400ng/mL;TNF-α<2.5 pg/ml;ifn-γ≥7.0="">槐耳顆粒、欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油、復方斑蝥膠囊和慈丹膠囊等用于治療晚期肝癌[268-275],具有一定的療效,患者的依從性、安全性和耐受性均較好,但是需要進一步開展規范化臨床研究以獲得高級別的循證醫學證據支持。

    3)中醫藥特色診療技術[267-275]

    ①針灸治療

    根據病情及臨床實際可以選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

    針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴,配以陽陵泉、期門、章門、三陰交等;穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內關、公孫主穴,疼痛者配外關、足三里、陽陵泉;腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。

    ②其他治療

    根據病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥,進行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。

    4.4.5.3.2 (2)抗病毒治療及其他保肝治療。

    合并有 HBV 感染的肝癌患者,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程。手術前如果HBV-DNA 水平較高,且谷丙轉氨酶水平>2 倍正常值上限,可以先給予抗病毒及保肝治療,待肝功能好轉后再行手術切除,提高手術安全性;對于 HBV-DNA 水平較高,但肝功能未見明顯異常者可以盡快手術同時給予有效的抗病毒治療。若乙肝表面抗原(HBsAg)陽性 ,均建議應用強效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等[211](證據等級1,推薦A)。對于HCV相關肝癌,HCV RNA 陽性均建議采用DAAs 行抗病毒治療[276,277](證據等級 1,推薦 A)。

    肝癌患者在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常,應及時適當地使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的保肝藥物,如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿以及烏司他丁等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性,降低并發癥和改善生活質量。

    4.4.5.3.3 (3)對癥支持治療

    肝癌患者往往合并有肝硬化、脾臟腫大,并因抗腫瘤治療等導致一系或多系血細胞減少,可考慮給予血制品輸注或藥物治療。中性粒細胞減少患者可酌情給予粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF),包括聚乙二醇化重組人 G-CSF 和重組人G-CSF([278]。血紅蛋白<80 g/L 的患者可酌情輸注紅細胞懸液或藥物治療,包括鐵劑、葉酸、維生素 B12和促紅細胞生成素。血小板減少患者可酌情考慮輸注血小板,為減少血小板輸注,非緊急情況下可使用重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動劑等提升血小板計數[279]。

    對于晚期肝癌患者,應給予最佳支持治療,包括積極鎮痛、糾正低白蛋白血癥、加強營養支持,控制合并糖尿病患者的血糖水平,處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發癥。針對有癥狀的骨轉移患者,可以使用雙膦酸鹽類藥物。另外,適度的康復運動可以增強患者的免疫功能。同時,要重視患者的心理干預,增強患者戰勝疾病的信心,把消極心理轉化為積極心理,通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感,而減少抑郁與焦慮。

    4.4.5.4 4.系統抗腫瘤治療的療效評價

    對于采用系統抗腫瘤治療的患者,目前大多采用實體瘤臨床療效評價標準(response evaluation criteriainsolid tumor,RECIST)1.1 進行療效評價。對于接受抗血管分子靶向治療的患者,可以聯合應用mRECIST。對于接受免疫檢查點抑制劑治療的患者,也可以應用實體腫瘤免疫療效評價標準(immune RECIST,iRECIST)[280]。

    要點論述

    (1)系統抗腫瘤治療的適應證:CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者,不適合手術切除或 TACE 治療的CNLC Ⅱb 期肝癌患者,TACE 治療抵抗或 TACE 治療失敗的肝癌患者。

    (2)一線抗腫瘤治療方案可以選擇阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物、多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼或者含奧沙利鉑的系統化療。

    (3)二線抗腫瘤治療方案,在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗。

    (4)根據病情需要,可以應用中醫中藥。

    (5)在抗腫瘤治療的同時,抗病毒治療應貫穿治療全過程,同時酌情進行保肝利膽、支持對癥治療等。

    4.4.6 (六)肝癌自發破裂的治療

    肝癌自發破裂是肝癌潛在的致死性并發癥,單純保守治療在院病死率極高,但并非影響患者長期生存的決定因素。因此,在最初搶救成功后,應充分評估患者血流動力學、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除,制訂個體化治療方案[281-285]。

    1.對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學穩定的患者,首選手術切除[286,287](證據等級2,推薦A)。

    2.對于肝臟儲備功能差,血流動力學不穩定、無手術條件的患者,可以選擇 TAE[288](證據等級4,推薦B)。

    3.受急診條件限制,肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估,可以先行 TAE,結合后續評估再選擇相應治療方案,若能行二期手術切除可以獲得顯著的生存獲益[286](證據等級3,推薦 A)。

    4.肝癌自發破裂是手術后的高危復發因素,術中應充分的沖洗腹腔、術后予輔助治療;術后單純腹膜轉移的患者可以考慮行積極根治性切除[289](證據等級3,推薦C)。

    4.5 五、聲明

    本指南的編撰工作獨立于任何贊助單位,并且所有編寫人員都承諾過編撰內容與是否受到資助無關。

    5 附錄

    5.1 附錄1?證據等級

    (牛津循證醫學中心2011 版)

    * 根據研究質量、精確度、間接性,各個研究間不一致,若絕對效應值小,證據等級會被調低;若效應值很大,等級會被上調

    **系統綜述普遍地優于單項研究

    5.2 附錄2?推薦強度推薦強度

    注:推薦強度“強推薦、中等程度推薦、弱推薦”正文中分別用 ”A、B、C“表示

    5.3 附錄3?肝癌的新型標志物與分子分型介紹

    近年來,“液體活檢”(Liquid biopsy)包括循環游離微 RNA(Circulating cell-free microRNA)、循環腫瘤細胞( Circulating tumor cell ,CTC )、循環腫瘤DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)等,在腫瘤早期診斷和療效評價等方面展現出重要價值。肝癌“液體活檢”也取得較多進展,相比于血清 AFP 等臨床常用血清學分子標志物可能具有更高的靈敏度和特異性[290]。CTC 檢測可以成為一種肝癌預后預測和療效評價的臨床新工具[291,292]。有報道,外周血EpCAM+ CTC 具有干細胞樣特性,是肝癌切除術后早期復發的獨立預測指標[293];檢測CTC對經導管動脈化療栓塞術治療后及放射治療后肝癌復發和進展具有預測作用[294];不同部位的CTC 能預測不同轉移類型[295];動態檢測 CTC 可以用于監控肝癌肝移植術后腫瘤復發。ctDNA 是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段,能夠反應腫瘤的基因組信息,可以用于早期診斷、監測腫瘤進展及對治療反應等。有報道,ctDNA 用于肝癌早期診斷的靈敏度和特異性均優于血清 AFP[296,297],還可以反應肝癌術后動態變化[298,299]。也有報道,利用特定基因表觀遺傳修飾特征,如甲基化[300]、5-hmc[301]等也可以用于肝癌早期診斷?;蚪M、轉錄組、表觀基因組及蛋白組學等的研究為肝癌的分子分型提供了依據,這些不同的分子分型反映了肝癌不同的生物學背景,對肝癌患者療效的預測和治療的選擇有重要影響[302]。目前,可以將中國肝癌患者分為3 個亞型,即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型[303];或3 種蛋白質組亞型,即 S-Ⅰ、S-Ⅱ和 S-Ⅲ型[304]。

    5.4 附錄4?推薦肝癌病理診斷報告及主要描述指標

    5.5 附錄 5?門靜脈癌栓分型程氏分型[305]:

    Ⅰ型,門靜脈癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支;Ⅱ型,門靜脈癌栓侵犯至門靜脈左支或右支;Ⅲ型,門靜脈癌栓侵犯至門靜脈主干;Ⅳ型,門靜脈癌栓侵犯至腸系膜上靜脈;Ⅰ0型,術后病理學診斷門靜脈微血管侵犯。日本肝癌研究學會的 Vp 分型[306]:Vp1,門靜脈癌栓局限于門靜脈二級分支以遠;Vp2,門靜脈癌栓侵犯門靜脈二級分支;Vp3,門靜脈癌栓侵犯門靜脈一級分支;VP4,門靜脈癌栓侵犯門靜脈主干或對側一級分支。

    5.6 附錄 6經導管動脈化療栓塞治療進展

    5.6.1 (1)HAIC:

    作為一種動脈內灌注化療的介入治療方式,HAIC目前尚未形成統一治療技術標準,療效差異較大。日本多中心、RCT Ⅱ期臨床試驗研究(SCOOP-2 試驗)對比順鉑HAIC序貫索拉非尼與標準索拉非尼單藥治療晚期肝癌患者,結果顯示 HAIC 聯合治療組的中位生存期為10 個月,對比索拉非尼單藥治療組的 15.2 個月,療效不理想。HAIC 聯合治療組中有 23%的患者由于一般狀況惡化而無法在HAIC 后接受任何進一步的治療[307]。多中心隨機三期試驗(SILIUS試驗)除證實了該前瞻性隨機Ⅱ期試驗的陰性結果外,還測試了不同的 HAIC 方案(低劑量順鉑-氟尿嘧啶)聯合索拉非尼對比索拉非尼單藥治療日本晚期肝癌患者,同樣為陰性結果[308]。因此,多數日本專家討論意見: 單獨化療或聯合靶向藥均無可證實的療效,HAIC 不宜作為晚期肝癌的治療方式(證據等級 2,推薦 B)。近年來我國學者采用mFOLFOX 為基礎的灌注方案使 HAIC 療效得以提高。有研究表明,HAIC 治療對于多次 TACE 治療產生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、外科術后存在高危復發、肝外轉移的肝癌患者,療效優于索拉非尼治療[117,121,309](證據等級 2,推薦 B);對肝癌伴門靜脈癌栓患者(CNLC Ⅲa 期)采用 HAIC 聯合索拉非尼治療療效明顯優于單純索拉非尼治療。與 TACE 類似,mFOLFOX-HAIC 對部分腫瘤最大徑>7cm,初始不適合外科手術切除的肝癌患者,有助于轉化,但一般建議連續完成4 次或以上的HAIC治療才能達到轉化治療的機會。

    5.6.2 (2)TACE 預后的術前預測模型:

    ①“Six-and-twelve”模型:即腫瘤大小+數量之和≤6,>6 且≤12,>12。該模型對接受 TACE 治療的肝癌患者進行個體化預后評估和危險分層,患者的風險分層不同,其中位生存時間差異顯著。因此,使用“Six-and-twelve”模型,能為肝癌患者TACE術前提供術后預期生存的參考值,輔助患者選擇不同的治療方式[310](證據等級 2,推薦 A)。②TACE 的預后列線圖模型:包含門靜脈侵犯、腫瘤數目、腫瘤包膜、血清AFP、谷草轉氨酶、ICG-R15 等因素。該模型經868 例肝癌患者驗證,其預測生存相關的 C 指數達 0.755[311]。因此,使用上述兩種模型能為肝癌患者 TACE 術前提供術后預期生存的參考值,輔助患者選擇不同的治療方式。③“TACE-predict”模型:是針對肝癌 TACE 人群,可以在術前應用并在術后再次校準的個體化預后評估和危險分層模型。研究發現,腫瘤數目與直徑、AFP、白蛋白、膽紅素、血管侵犯、病因是TACE術前患者的預后因素;腫瘤數目與直徑、AFP、膽紅素、血管侵犯及影像學應答是 TACE 術后患者的預后因素。據此建立了Pre-TACE-Predict 模型和 Post-TACE-Predict 模型,該模型 可 分 別 在 TACE 術 前 和 術后計算患者生存概率。Pre-TACE-Predict 模型和 Post-TACE-Predict 模型的預測能力優于 HAP 和 mHAP Ⅲ評分。Post-TACE-Predict模型能夠在術后對患者進行進一步預后評估和危險分層,并有助于輔助 TACE 后續的治療決策,對指導臨床實踐具有重大意義[312]。

    5.6.3 (3)TACE/HAIC 聯合分子靶向、免疫治療:

    TACTICSⅡ期臨床研究表明,TACE 聯合索拉非尼對比單純TACE,聯合組的PFS 有明顯改善(22.8 個月 vs 13.5 個月,P= 0.02)[313],但最終 OS 未達到統計學差異(36.2 個月vs 30.8 個月,P=0.40)(證據等級 2,推薦 B)。TACE/HAIC 等可能影響腫瘤微環境,聯合分子靶向藥物或免疫治療等已經顯示出良好的治療前景,但目前多為小樣本,循證醫學級別不高的研究,尚需要多中心、大樣本、高質量的臨床研究進一步明確[314]。

    5.7 附錄7?肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考

    5.7.1 (1)立體定向放射治療:

    ①肝功能Child-Pugh A級,放射治療分次數3~5Fx,正常肝體積[肝臟體積-大體腫瘤體積,Liver-GTV]>700 ml或>800 ml,Liver-GTV平均劑量分別<15 Gy或<18 Gy;放射治療分次數6Fx,Liver-GTV體積>800 ml,平均劑量<20 Gy;每次腫瘤分割劑量4~8Gy,Liver-GTV平均劑量<23 Gy為安全劑量[315,316](證據等級2,推薦A)。

    ②亞洲肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢進,導致胃腸道瘀血和凝血功能差,胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[317];目前文獻及專家共識認為,放射治療分次數3-5Fx,胃和小腸最大劑量均應﹤22.2~35Gy,最佳﹤30Gy。

    ③放射治療分次數3~5Fx,雙腎平均劑量最佳<10Gy,脊髓最大劑量﹤21.9~30Gy,最佳﹤18~23Gy[318]。

    5.7.2 (2)常規分割劑量放射治療:

    ①肝功能Child-PughA級,Liver-GTV平均劑量<28~30 Gy;肝功能Child-PughB級者,肝臟對射線的耐受量明顯下降,最佳<6 Gy, 避免肝功能Child-Pugh C級患者行肝區放射治療[209,316]。

    ②胃和小腸最大劑量均應﹤54Gy,胃V45<45%,小腸V50≤5%。

    ③雙腎平均劑量≤15Gy,如一側腎臟平均劑量大于19Gy,則另一側腎臟盡量避開;脊髓最大劑量﹤45Gy[315]。

    5.8 附錄8?正在進行與免疫檢查點抑制劑有關的研究(部分)

    5.8.1 納武利尤單抗:

    Ⅰ、Ⅱ期研究Checkmate 040 表明,納武利尤單抗用于既往使用索拉非尼的肝癌患者,mOS 達到15.6個月,其中亞洲患者的中位 OS 為14.9 個月;無論PD-L1表達陽性或陰性,均可以獲得臨床緩解[319]。因此,美國FDA有條件批準了納武利尤單抗二線治療肝癌。推薦劑量為一次3mg/kg 或 240mg、每 2 周 1 次;或者1 次480mg、每4周1次。但是,Ⅲ期研究 Checkmate 459,即比較納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療肝癌,2020 年1 月公布的結果納武利尤單抗中位 OS 和 PFS 均有延長趨勢,但并沒有達到預設的終點。納武利尤單抗中位 OS 16.4 個月,索拉非尼14.7個月(HR 0.85,95% CI 0.72~1.00,P=0.0522)[320]。2021年 4 月 FDA 撤回納武利尤單抗二線治療肝癌適應證。帕博利珠單抗:Ⅱ期研究 Keynote224 表明,帕博利珠單抗用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼治療、肝功能 Child-Pugh A 級肝癌患者,客觀緩解率17%、疾病穩定率 44%、中位 PFS 為 4.9 個月、中位OS 為12.9 個月[260]。因此,美國 FDA 有條件批準了帕博利珠單抗二線治療肝癌。用法為 1 次 200 mg、每 3 周 1 次。但是,2019 年2 月Ⅲ期研究 Keynote240 結果揭曉,帕博利珠單抗聯合最佳支持治療對比安慰劑聯合最佳支持治療二線治療肝癌,OS 和PFS均有所延長,但未達到預設的終點[321]。2021 年9 月,針對接受過系統抗腫瘤治療、采用帕博利珠單抗二線治療亞太區肝癌患者的的臨床研究 Keynote394 宣布獲得陽性結果,其主要終點 OS 和次要終點 PFS、ORR 均達到陽性[322],具體數據將在后續學術會議予以公布。

    5.8.2 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼:

    全國多中心的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于晚期肝細胞癌(RESCUE)的Ⅱ期臨床研究結果顯示[257,323],卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于肝細胞癌一線治療組的 ORR 為 34.3%,mPFS 為5.7 個月,中位OS為20.1個月;二線治療組的 ORR 為 22.5%,中位PFS 為5.5個月,中位 OS 為 21.8 個月(證據等級3,推薦B)。用法為阿帕替尼 250mg 每天 1 次,卡瑞利珠單抗200mg (體重≥50kg)或3mg/kg(體重<50kg),每 2="" 周1="">侖伐替尼聯合帕博利珠單抗:侖伐替尼聯合帕博利珠單抗一線治療不可切除肝癌患者的Ⅰb 期研究,旨在評估聯合治療的有效性和安全性[324,325]。共納入了104 例患者,研究結果顯示根據 mRECIST 標準 ORR 為 46.0%,mPFS 為9.3 個月,根據RECIST v1.1 標準 ORR 為 36.0%,mPFS 為8.6 個月。mOS為22 個月(證據等級 3,推薦 B)。同時毒性是可控的,沒有意外的安全信號,最常見的 3 級治療相關的不良事件是高血壓(17%)。推薦用法為侖伐替尼 12 mg(體重≥60 kg)或8mg(體重<60>帕博利珠單抗200 mg,每3周1次。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(LEAP-002)正在進行中。

    5.8.3 卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 全身化療:

    卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4 方案或 GEMOX 方案一線治療晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示[326],在肝癌隊列34 例可評估的患者中,ORR為 26.5%,DCR 為 79.4%,mPFS 為5.5 個月,mDOR 未達到。最常見的不良反應為中性粒細胞、白細胞和血小板減少,多為 1~2 級,耐受性良好且安全可控(證據等級4,推薦B)。目前評估卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 與對比標準療法(索拉非尼或 FOLFOX4)在晚期肝癌一線治療中作用的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

    5.8.4 伊匹木單抗聯合納武利尤單抗:

    基于CheckMate040研究,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(納武利尤單抗1 mg/kg聯合伊匹木單抗 3 mg/kg 治療,每3 周1 次,連續用藥4個周期后,序貫納武利尤單抗 240 mg 每2 周1 次)被FDA批準用于索拉非尼治療失敗或無法耐受索拉非尼的肝癌患者[261](證據等級 3,推薦 B)。2021 年3 月更新的長期隨訪結果顯示[327],共納入 148 例患者,中位隨訪至少44 個月,患者隨機分為三組,A 組:納武利尤單抗1 mg/kg 聯合伊匹木單抗 3 mg/kg 治療,每 3 周 1 次,連續用藥4 個周期后,序貫納武利尤單抗 240 mg,每 2 周1 次;B 組:納武利尤單抗3mg/kg 聯合伊匹木單抗 1 mg/kg 治療,每3 周1 次,連續用藥 4 個周期后,序貫納武利尤單抗240 mg,每2 周1次;C組:納武利尤單抗 3 mg/kg,每2 周1 次,聯合伊匹木單抗1 mg/kg,每 6 周 1 次。三組的ORR(BICR RECIST1.1)分別位 32%、31%和 31%,中位 OS 分別為22.2 個月、12.5個月和12.7 個月;三組的 36 個月 OS 率分別為42%、26%和30%。A組免疫治療相關不良事件發生率高于B 組和C 組。最常見的是皮疹、肝炎和腎上腺功能不全。大多數免疫治療相關不良事件是可逆且可控的。

    5.8.5 曲美木單抗聯合度伐利尤單抗:

    Study22 的Ⅱ期隨機擴展隊列研究旨在評價曲美木單抗(T)聯合度伐利尤單抗(D)治療不可手術切除的肝癌的療效[328]。納入索拉非尼給藥后進展、不耐受或患者拒絕索拉非尼治療,肝功能Child-PughA級的不可手術切除的肝癌患者332 例。研究分為四組,T300+D(T 300 mg 1 次給藥聯合 D 1500 mg 每4 周一次);T75+D(T75 mg 4 次給藥聯合 D 1500 mg 每4 周一次);單藥D(D1500mg 每 4 周 1 次);單藥 T(T 750 mg 每4 周1 次,7次單獨給藥, 之后每 12 周 1 次)。結果顯示,單獨給藥或聯合治療均沒有發現超出已有安全數據的新的安全隱患。對大部分是二線治療的肝癌患者,單次、啟動劑量的曲美木單抗聯合每 4 周一次的度伐利尤單抗(T300+D 組)顯示出良好的臨床活性。在 T300+D 組中,RECIST v1.1 的已證實的ORR為24%(中位 DOR,未達到)。T300+D 組中位OS 為18.73個月。所有治療組中,T300+D 的收益風險平衡最佳(證據等級3,推薦 B)。主要不良反應為皮膚毒性,谷草轉氨酶升高、谷丙轉氨酶升高和淀粉酶升高等。目前比較T300+D 和D與索拉非尼一線治療晚期肝癌的療效的Ⅲ期HIMALAYA 研究正在進行中。

    5.8.6 安羅替尼聯合派安普利單抗:

    一項安羅替尼聯合派安普利單抗一線治療不可切除肝細胞癌的Ⅰb/Ⅱ期研究共入組31例患者,截至 2020 年 12 月 31 日,有29 例患者療效可評估,根據 RECIST 1.1 標準評估的 ORR 為31.0%,DCR 為82.8%。中位 PFS 為 8.8 個月,中位 OS 尚未達到,6 個月和12個月的 OS 率分別為 93.2%和 69.0%(證據等級4,推薦C)。所有級別不良反應的發生率為 90.3%,3 級及以上不良反應的發生率為 19.4%,其中發生率較高的為皮疹和高血壓[329]。目前派安普利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期肝細胞癌的Ⅲ期研究(ALTN-AK105-Ⅲ-02)正在進行中。免疫檢查點抑制劑單藥及聯合治療的研究在肝癌領域尤為活躍。本指南的后期版本也會根據相應的研究結果及循證級別做出相應的修改。

    5.9 附錄9?原發性肝癌診療指南(2022年版)編寫專家委員會

    名譽主任委員:湯釗猷、劉允怡、陳孝平、王學浩、孫燕、鄭樹森、董家鴻、滕皋軍、竇科峰

    主任委員:樊嘉

    副主任委員:秦叔逵、蔡秀軍、周儉、沈鋒、王偉林、蔡建強、李強、陳敏山

    內科及局部治療組組長:秦叔逵

    副組長:任正剛、曾昭沖、梁萍

    介入治療學組組長:滕皋軍

    副組長:韓國宏、顏志平、王茂強、劉瑞寶、陸驪工

    外科學組組長:周儉

    副組長:周偉平、別平、劉連新、文天夫、匡銘

    影像學組組長:曾蒙蘇

    副組長:梁長虹、陳敏、嚴福華、王文平、侯金林

    病理學組組長:叢文銘

    副組長:紀元、云徑平

    委員(按姓氏拼音排序):白雪莉、蔡定芳、陳衛霞、陳擁軍、成文武、程樹群代 智、戴朝六、郭文治、郭亞兵、花寶金、黃曉武莢衛東、李 秋、李 濤、李汛、李亞明、李曄雄、梁 軍、凌昌全、劉 嶸、劉天舒、劉秀峰、盧實春呂國悅、毛一雷、孟志強、彭濤、任偉新、施國明石洪成、石 明、史穎弘、宋天強、孫惠川、陶開山王建華、王 葵、王 魯、王文濤、王曉穎、王征王志明、向邦德、肖永勝、邢寶才、徐建明、楊甲梅楊建勇、楊業發、楊云柯、葉勝龍、尹震宇、曾勇張必翔、張博恒、張雷達、張水軍、張倜、張艷橋趙 明、趙永福、鄭紅剛、周樂杜、朱繼業、朱康順秘書長: 周儉、孫惠川、王征秘 書: 劉嶸、史穎弘、肖永勝、張嵐、楊春、吳志峰、代智

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